ASH 2023: Niedermolekularer Inhibitor wirksam gegen Akute KMT2Ar-Hochrisiko-Leukämie

Die Monotherapie mit dem experimentellen Wirkstoff Revumenib könnte künftig dazu beitragen, dass sich mehr Patienten mit schwer behandelbaren Leukämien einer Stammzelltransplantation unterziehen können.

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Akuter Leukämie mit Rearrangement im Lysin-Methyltransferase-2a-Gen (KMT2Ar), die mit Revumenib behandelt wurden, wiesen laut aktuellen Studienergebnissen eine Gesamtansprechrate von 63 Prozent auf. Das belegen Ergebnisse einer Phase-II-Studie, die während der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) als Late Breaking Abstract (LBA) 5 vorgestellt wurden.

Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da die hohe Wirksamkeitsrate einen vorab festgelegten Schwellenwert erreichte. Dies spricht dafür, dass das Medikament eine neue und effektivere Behandlungsoption für Patienten mit KMT2Ar bieten könnte.

Von den Studienteilnehmern, deren Krebs auf die Behandlung ansprach, fuhren 39 Prozent mit einer Stammzelltransplantation fort und die Hälfte hatte zum Datenschnitt mit einer Erhaltungstherapie nach der Transplantation mit Revumenib begonnen. Basierend auf diesen Ergebnissen sagen die Wissenschaftler, dass Revumenib einen vielversprechenden Weg darstellt, um mehr Patienten die Durchführung einer Stammzelltransplantation zu ermöglichen, der einzigen bekannten Heilbehandlung für aggressive und schwer zu behandelnde KMT2Ar-Krebstypen.

„Wenn Sie an einer rezidivierten oder refraktären Akuten Leukämie leiden, ist die einzige Heilung eine Transplantation, aber dazu ist eine Remission erforderlich“, sagte Erstautor Dr. Ibrahim Aldoss vom City of Hope National Medical Center. „Wir beobachteten ermutigende dauerhafte und bedeutsame Remissionen, und viele dieser Patienten konnten erfolgreich eine Transplantation durchführen. Wir haben bei keiner anderen verfügbaren Behandlung in dieser fortgeschrittenen Krankheitssituation ein derart hohes Maß an Aktivität beobachtet.“

Die genetische Anomalie KMT2Ar kommt bei etwa 10 Prozent der Akuten Leukämien vor und kann bei verschiedenen Leukämiearten sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auftreten. Die Akute KMT2Ar-Leukämie ist außerordentlich schwer zu behandeln, da die meisten Patienten nach Chemotherapie und Transplantation einen Rückfall erleiden. Bei Erwachsenen bleiben die Remissionsraten nach einem Rezidiv und das mediane Gesamtüberleben niedrig.

Revumenib ist ein niedermolekularer Inhibitor von Menin-KMT2A-Interaktionen. Eine frühere Phase-I-Studie hatte die Sicherheit des Arzneimittels und eine geeignete Dosierungsstrategie festgestellt.

Für die Phase-II-Studie verabreichten die Forscher 94 pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Akuter KMT2Ar-Leukämie in 28-Tage-Zyklen Revumenib oral. Die meisten (83%) hatten eine Akute myeloische Leukämie und der Rest eine Akute lymphoblastische Leukämie oder eine akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp. Alle Teilnehmer hatten zuvor Krebsbehandlungen erhalten, aber ihr Krebs hatte entweder nicht auf die ersten Behandlungen angesprochen oder war danach wieder aufgetreten. Etwa die Hälfte hatte zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten.

Eine Zwischenanalyse der Wirksamkeit des Arzneimittels wurde bei 57 Teilnehmern mit zentral bestätigtem KMT2Ar durchgeführt und sechs Monate nach der Aufnahme des letzten dieser Patienten durchgeführt – ein Zeitpunkt, der so gewählt wurde, dass ausreichend Zeit für das Ansprechen auf das Arzneimittel blieb. Diese Analyse ergab, dass bei 23 Prozent der Patienten eine Komplettremission oder Komplettremission mit hämatologischer Erholung auftrat. Da dieser Anteil den vorgegebenen Schwellenwert für Effektivität überschritt, wurde die Studie vorzeitig abgebrochen.

Von den 36 Patienten, die eine Remission erreichten, wurde bei 25 eine Komplettremission festgestellt, was bedeutet, dass unter dem Mikroskop weniger als 5% der Knochenmarkszellen krebsartig waren. Von diesen 25 Patienten wurden 22 in ihrer Einrichtung auf die messbare Resterkrankung (MRD) getestet, und 15 (68%) erreichten eine MRD-Negativität.

„Die Mehrheit der Responder erreichte einen MRD-negativen Status, was eine tiefe Remission darstellt. Dies deutet darauf hin, dass diese Patienten außergewöhnlich gut auf die Behandlung ansprachen“, sagte  Aldoss. „Die Ergebnisse zeigen, dass das Abzielen auf das Menin-Protein bei Leukämien mit genetischer KMT2Ar-Anomalie zu einem klinischen Nutzen für die Patienten führt, unabhängig vom Alter der Patienten. Dieser Nutzen wurde bei verschiedenen KMT2Ar-Leukämien beobachtet.“

Laut Aldoss traten bei 82 Prozent der Patienten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse auf, von denen die meisten beherrschbar waren. Übelkeit, Differenzierungssyndrom und reversible QTc-Verlängerung waren am häufigsten. Bei etwa der Hälfte der Patienten traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse von Grad ≥3 auf. Die Daten zeigten, dass 6,4 Prozent der Patienten die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse beendeten, wobei kein einziger Patient die Therapie aufgrund eines Differenzierungssyndroms oder einer QTc-Verlängerung abbrach.

Diese Forschungsarbeit ist insofern limitiert, als dass es sich um eine einarmige Studie handelte, bei der historische Versorgungsstandards als Kontrolle zum Vergleich herangezogen wurden, und nicht um eine randomisierte kontrollierte Studie. Derzeit laufen mehrere weitere Studien, um den Einsatz von Revumenib in Kombination mit anderen Standardbehandlungen bei akuter Leukämie zu testen.

Die Studie wurde von Syndax, dem Hersteller von Revumenib, finanziert.