ASH 2023: Zielgerichtete orale Therapie reduziert Krankheitslast und verbessert Symptome seltener Bluterkrankung

Die zielgerichtete Substanz Bezuclastinib hat sich in der Phase-II-Studie SUMMIT als sicher erwiesen, Marker für die Krankheitslast schnell reduziert und gleichzeitig die Symptome bei nichtfortgeschrittener systemischer Mastozytose verbessert.

Die SUMMIT-Ergebnisse wurden am 09. Dezember 2023 auf der Jahrestagung 2023 der American Society of Hematology (ASH) von Forschenden des MD Anderson Cancer Center vorgestellt. Sie zeigen, dass alle mit Bezuclastinib behandelten Teilnehmer eine Reduzierung der Marker für die Krankheitslast um ≥50 % erreichten und 63% berichteten, dass ihre Krankheitssymptome innerhalb von 12 Wochen nachließen. Diese Zahl stieg nach weiteren 8 Behandlungswochen auf 78%, wobei alle Patienten zu diesem Zeitpunkt auch eine Verbesserung der Schmerzsymptome berichteten.

„Das Zeitalter der zielgerichteten Therapie bietet Hoffnung, nicht nur hinsichtlich der Linderung der Symptome, sondern auch hinsichtlich der Bekämpfung der Krankheit an der Wurzel“, sagte der leitende Forscher Prof. Prithviraj Bose. „Bezuclastinib ermöglicht ein präzises Targeting ohne die typischen Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem und in Form von Blutungen, die oft mit ähnlichen Medikamenten verbunden sind.“

Die Systemische Mastozytose (SM) ist eine seltene Erkrankung, die durch die Ansammlung bösartiger Mastzellen im Knochenmark und anderen Geweben gekennzeichnet ist. Diese hohen Mengen an abnormalen Mastzellen können aufgrund der Freisetzung von Chemikalien (Mediatoren), zu einer Vielzahl von Symptomen führen. Die SM kann von einer nicht fortgeschrittenen (NonAdvSM) bis zu einer fortgeschrittenen Erkrankung (AdvSM) reichen, mit Symptomen wie Brain Fog und Hautausschlägen bis hin zu Darmproblemen und lebensbedrohlicher Anaphylaxie.

Bei bis zu 95% der Patienten wird SM durch die Mutation des KIT D816V-Gens verursacht. Behandlungen, die auf diese mutierte Kinase abzielen, wurden für AdvSM-Varianten eingesetzt, es ist jedoch bekannt, dass sie eine Aktivität außerhalb des Ziels aufweisen, die zu Toxizitäten führen kann, die die Dosierung einschränken und somit die Wirksamkeit einschränken.

Es gibt zwei Varianten innerhalb von NonAdvSM: indolente systemische Mastozytose (ISM) und schwelende systemische Mastozytose (SSM). Die ISM, von der die meisten Patienten mit SM betroffen sind, ist hauptsächlich durch Symptome im Zusammenhang mit der Degranulation von Mastzellen und der Freisetzung von Mediatoren gekennzeichnet. Die SSM zeichnet sich durch eine höhere Mastzell-Last aus, die durch hohe Werte von Blutenzymen wie Serumtryptase gekennzeichnet ist, jedoch ohne daraus resultierende Organschäden.

Bezuclastinib ist ein wirksamer Typ-1-Tyrosinkinaseinhibitor, der die Aktivität des mutierten KIT D816V blockiert und gleichzeitig andere Kinasen verschont, wodurch das Potenzial für Off-Target-Nebenwirkungen minimiert wird. In einer separaten, früheren Studie zeigte das Medikament eine minimale Hirnpenetration bei Tieren und keine Toxizitäten im Zentralnervensystem bei Patienten mit AdvSM.

Im ersten Teil der SUMMIT-Studie wurden 20 Patienten mit NonAdvSM über einen medianen Zeitraum von sieben Monaten beobachtet. Die Mehrheit war weiblich (75%) mit einem medianen Alter von 50 Jahren. 75% der Patienten hatten die KIT-D816V-Mutation und alle hatten mittelschwere bis schwere Symptome. Die Patienten wurden entweder mit 100 oder 200 mg Bezuclastinib oder mit Placebo behandelt. Alle Patienten erhielten während der gesamten Studie weiterhin ihre gegen Mediatoren gerichtete Basisbehandlung.

Die Forscher bewerteten die Wirksamkeit von Bezuclastinib anhand mehrerer von Patienten berichteter Ergebnismessungen und Veränderungen bei Markern der Krankheitslast, wie z.B. Serumtryptase, Prozentsatz der Knochenmarksmastzellen und Last des KIT-D816V-Mutationsallels.

Bei Patienten, die die 100-mg-Dosis erhielten, kam es nach 12 Wochen zu einer medianen Verringerung der Symptome um 48,5%. Während dieses Zeitraums berichtete keiner der Patienten in der Placebogruppe über eine signifikante Verbesserung seiner Gesamtsymptome. Nach der Umstellung dieser Patienten auf die Bezuclastinib-Behandlung berichteten jedoch 67% nach vier Wochen über eine Besserung ihrer Symptome.

Nach 20 Wochen beobachteten im Vergleich zur 12-Wochen-Marke mehr Patienten eine stärkere Verbesserung der dermatologischen Symptome (78%), der gastrointestinalen Symptome (33%) und der kognitiven Symptome (33%).

Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht und reversibel, am häufigsten waren eine Veränderung der Haarfarbe, Übelkeit und periphere Ödeme. In der 100-mg- oder 200-mg-Kohorte wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Bezuclastinib berichtet.

„Dieses Medikament könnte bei der Behandlung der nicht fortgeschrittenen systemischen Mastozytose vielversprechend sein“, sagte Bose. „Im weiteren Verlauf ist es unser Ziel, die Dosierung zu optimieren und gleichzeitig ein robustes Sicherheitsprofil beizubehalten.“

Um die Wirksamkeit des Arzneimittels bei Patienten mit NonAdvSM zu prüfen, umfassen die nächsten Schritte für die SUMMIT-Studie den Vergleich von Bezuclastinib mit Placebo, sobald die optimale Dosis ermittelt ist. In Teil Ib der Studie werden Tagesdosen von 100 mg und 150 mg untersucht, die eine andere Formulierung des Arzneimittels verwenden. Diese Ergebnisse würden für 2024 erwartet, erklärte Bose.

Die SUMMIT-Studie wurde von Cogent Biosciences gesponsert. Bose berichtet über Beziehungen zu Cogent Biosciences, GSK, Novartis, Karyopharm, AbbVie, PharmaEssentia, Jubilant, Morphic, Kartos, Telios, Disc, Jassen, Geron, Ionis, Incyte, Bristol Myers Squibb, Sobi, MorphoSys, Blueprint und Sumitomo. Eine vollständige Liste der Co-Autoren und Offenlegungen finden Sie im Abstract.