Asthma: Monoklonaler Antikörper reduziert akute Verschlechterungen bei Jugendlichen in städtischer Umgebung

In einer neuen klinischen US-amerikanischen Studie hat eine Behandlung afroamerikanischer und hispanischer Kinder und Jugendlicher mit dem monoklonalen Antikörper Mepolizumab zu einer Minderung von Asthmaanfällen um 27 Prozent geführt.

Die Untersuchten litten an schwerem Asthma, besaßen ein erhöhtes Risiko für Asthmaanfälle und lebten in Stadtvierteln mit niedrigem Einkommen: eine Population, die in früheren klinischen Studien mit Asthmatherapeutika unterrepräsentiert war, wie die National Institutes of Health betonen.

Die Prüfärzte der Studie führten in einem innovativen explorativen Ansatz eine Analyse der Genaktivität in Zellen durch, die zu Beginn und am Ende der Studie aus dem Nasensekret der Studienteilnehmer entnommen worden waren. Ziel war es, die Wirkungsweise von Mepolizumab zu erklären und dies mit seiner klinischen Wirkung in Verbindung zu bringen. Der Antikörper dämpfte die Aktivität von drei Gennetzwerken, die mit Atemwegsentzündungen und Asthmaanfällen in der Studienpopulation in Verbindung stehen, reduzierte jedoch nicht die Aktivität von sechs anderen derartigen Netzwerken.

„Asthma fordert einen hohen Tribut, insbesondere von benachteiligten farbigen Kindern im schulpflichtigen Alter, die in städtischen Gebieten leben“, erklärt Dr. Anthony S. Fauci, Direktor des National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), das Teil der National Institutes of Health ist. Das NIAID hatte die Untersuchung unterstützt. „Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass mehr geforscht werden muss, um Therapien zu entwickeln, die Asthmaanfälle bei diesen Kindern erheblich.“

Finanziert wurde die Phase-II-Studie MUPPITS-2 (Mechanisms Underlying Asthma Exacerbations Prevented and Persistent with Immune Based Therapy: A Systems Approach Phase 2) vom NIAID, dem National Center for Advancing Translational Sciences (ebenfalls Teil des NIH) und dem Unternehmen GlaxoSmithKline. Das vom NIAID finanzierte Inner City Asthma Consortium führte die Untersuchung unter der Leitung von Dr. Daniel J. Jackson, Dr. William W. Busse und Dr. Matthew C. Altman. Jackson ist Professor für Pädiatrie und Medizin, Busse ist Ehrenmitglied der School of Medicine and Public Health der University of Wisconsin-Madison. Altman ist außerordentlicher Professor an der medizinischen Fakultät der University of Washington School of Medicine und Wissenschaftler am Benaroya Research Institute in Virginia Mason in Seattle (USA). GlaxoSmithKline stellte für die Studie Mepolizumab zur Verfügung.

Laut den Centers for Disease Control and Prevention erlitten 2019 schätzungsweise 2,3 Millionen Kinder und Jugendliche in den USA einen Asthmaanfall. Dabei haben afroamerikanische und hispanische Kinder, die in den USA in einem städtischen Umfreld mit niedrigem Einkommen leben, ein besonders hohes Risiko für Asthma mit einem hohen Risiko für Exazerbationen: Diese Kinder leiden häufig an vielen Allergien und sind sowohl hohen Konzentrationen von Allergenen in Innenräumen als auch verkehrsbedingter Umweltverschmutzung ausgesetzt, was die Kontrolle ihres Asthmas erschweren kann.

In einer früheren Studie, MUPPITS-1, identifizierten Forscher mehrere Netzwerke funktionell miteinander in Verbindung stehender Gene, die gemeinsam aktiviert werden und mit Asthmaanfällen bei Kindern und Jugendlichen in Verbindung gebracht werden, die in städtischen Umgebungen mit niedrigem Einkommen leben. Einige dieser genetischen Netzwerke sind speziell mit Eosinophilen assoziiert.

Mepolizumab ist von der US Food and Drug Administration zur Behandlung von Personen im Alter von sechs Jahren aufwärts zugelassen, die an eosinophilem Asthma leiden. Das Medikament senkt nachweislich den Eosinophilenspiegel im Blut. Die Forschenden stellten die Hypothese auf, dass Mepolizumab die Eosinophilen-spezifischen Gen-Netzwerke unterdrückt, die mit Asthmaanfällen bei afroamerikanischen und hispanischen, in der Stadt lebenden Jugendlichen mit eosinophilem Asthma in Verbindung gebracht werden, wodurch die Anzahl der Asthmaanfälle in dieser Bevölkerungsgruppe verringert würde. Die Wissenschaftler stellten ferner die Hypothese auf, dass sich durch die Analyse Asthma-assoziierter Gen-Netzwerke während der Behandlung solche identifizieren ließen, die mit stärkeren oder schwächeren Reaktionen auf Mepolizumab verbunden sind. Die MUPPITS-2-Studie wurde entwickelt, um diese Hypothesen zu testen.

Das MUPPITS-2-Team nahm 290 Kinder im Alter von sechs bis 17 Jahren in die Studie auf, deren Asthma schwer zu kontrollieren war, die zu Asthmaanfällen neigten und durch hohe Eosinophilenspiegel im Blut gekennzeichnet waren. Bei 70 Prozent der Teilnehmenden handelte es sich um Afroamerikane, 25 Prozent waren Hispanoamerikaner und alle lebten in einkommensschwachen Vierteln in neun US-Städten. Die Kinder erhielten nach dem Zufallsprinzip zwölf Monate lang alle vier Wochen doppelverblindet entweder eine Injektion mit Mepolizumab oder ein Placebo. Alle Probaden wurde zudem eine Asthmaversorgung auf der Grundlage von Richtlinien zuteil, die unter der Schirmherrschaft des National Heart, Lung, and Blood Institute (ebenfalls Teil des NIH) entwickelt wurden.

Das Studienteam sammelte Proben von Nasensekret, bevor mit den Injektionen begonnen wurde, sowie nach Ablauf eines Jahres. Die Wissenschaftler extrahierten RNA aus Zellen im Nasensekret und sequenzierten und analysierten diese, um die Aktivität verschiedener Gennetzwerke zu bestimmen. Das Studienteam entnahm den Teilnehmern außerdem zu Beginn und am Ende der Studie sowie einige Male dazwischen Blutproben.

Die Asthmakontrolle verbesserte sich bei allen Studienteilnehmern, unabhängig davon, ob sie Mepolizumab oder Placebo erhielten. Dies deutet darauf hin, dass die Kinder durch die Teilnahme an der Studie von häufigen Terminen in der Klinik profitierten und zuverlässiger ihre Inhalatoren verwendeten.

Wie erwartet stellten die Forschenden fest, dass Mepolizumab die Eosinophilenspiegel im Blut bei Kindern und Jugendlichen nach einjähriger Behandlung sicher und erheblich senkte. Diese Reduktion führte jedoch zu einer relativ bescheidenen Abnahme der Rate von Asthmaanfällen um 27 Prozent im Vergleich zur Placebogruppe.

Um dieses Ergebnis zu verstehen und um zu erklären, warum dieser Effekt deutlich geringer ausfiel als bei Erwachsenen in anderen Studien, untersuchten die Forscher die Aktivitätsniveaus der Gennetzwerke, die während MUPPITS-1 als mit Asthmaanfällen assoziiert identifiziert wurden. Sie verglichen diese Aktivitätsniveaus zwischen der Mepolizumab- und der Placebo-Gruppe sowie zwischen Beginn und Ende der Behandlung. Die Wissenschaftler stellten fest, dass Mepolizumab zwar die Aktivität von drei Gen-Netzwerken, die mit Eosinophilen in Verbindung stehen, signifikant dämpfte, aber nicht die Aktivität von fünf Gennetzwerken, die mit Gewebeentzündungen assoziiert sind, oder eines, das sowohl mit der Aktivierung von Eosinophilen als auch mit der Überproduktion von Mukus zusammenhängt.

Diese Ergebnisse erklären teilweise, warum die Mepolizumab-Therapie das Risiko von Asthmaanfällen in der MUPPITS-2-Studienpopulation leicht senkte. Die Ergebnisse lassen auch potenzielle zukünftige Ziele für eine weitere Verringerung der Asthmaanfälle bei diesen Kindern und Jugendlichen erkennen. Wichtig ist, dass die MUPPITS-2-Studie durch die klare Veranschaulichung dessen, wie eine Vielzahl von Gen-Netzwerken im Zusammenhang mit Atemwegsentzündungen eine Rolle bei Asthmaanfällen bei einkommensschwachen städtischen Jugendlichen spielen, den Weg für die Verwendung von Genaktivierungsmustern zur Überwachung neuer Asthmatherapien in zukünftigen klinischen Studien in dieser Population ebnet.