Auf in den Tumor: Freie Bahn für CAR-T-Zellen

Die CAR-T-Zelltherapie gilt als ein Durchbruch der Immun- und Gentherapie gegen diverse Formen der Leukämie. Doch gegen solide Tumoren wirken sie nicht. Münchner ForscherInnen haben die Behandlung nun so weiterentwickelt, dass sie in Zell- und Tierversuchen auch gegen diese Krebsformen effektiv waren.

Es ist ein alter Traum der Medizin: Das Immunsystem eines Krebspatienten „scharf“ auf die Tumorzellen im Körper zu stellen und die lebensgefährliche Erkrankung zu bekämpfen. Vor kurzem ist er erstmals wahr geworden: Mittlerweile tausende Patient*innen mit Leukämien und Lymphomen wurden mit CAR-T-Zellen – oft erfolgreich – behandelt. Das heißt: Der Krebs verschwindet oder entwickelt sich zumindest nicht so weiter, dass die Patient*innen sterben.

CAR-T steht für „chimärer Antigenrezeptor in T-Zellen“. Den Angriffsversuchen der T-Zellen entziehen sich die Krebszellen durch diverse molekulare Tricks. Das bewirkt unter anderem, dass die Immunzellen die Krebszellen gar nicht mehr erkennen. Im Zuge der Therapie werden den Patient*innen T-Zellen entnommen, die gentechnisch so bearbeitet werden, dass sie ein bestimmtes Eiweiß (CD19) auf ihrer Oberfläche produzieren. Wenn die CAR-T-Zellen in den Körper der Patient*innen gespritzt werden, sorgt CD19 dafür, dass die CAR-T-Zellen die Krebszellen erkennen und zielgenau daran binden. Die Krebszellen sterben daraufhin ab.

Bisher funktioniert das aber nur bei Formen des Blut- und Lymphdrüsenkrebses, also in Deutschland bei etwa einigen hundert Patient*innen jährlich. Für hunderttausende Patient*innen mit soliden Tumoren suchen die Forscher*innen nach einer Variante der CAR-T-Zelltherapie. Prof. Sebastian Kobold von der Abteilung für Klinische Pharmakologie der Ludwig-Maximilians-Universität München, erklärt die Schwierigkeiten: „Das liegt einerseits an der komplexeren Biologie dieser Tumoren. Und andererseits daran, dass die CAR-T-Zellen viel schwieriger Zugang zum Tumor finden. Und die, die hereinkommen, werden durch Mechanismen der Immunsuppression auch noch unterdrückt.“

Die potenziellen Lösungen

Um die Bahn für die CAR-T-Zellen auch in soliden Tumoren frei zu machen, haben die Forscher*innen des LMU Klinikums zusätzliche Gene in das Erbgut der CAR-T-Zellen eingeschleust. Diese stellen daraufhin zwei bestimmte Moleküle her:

• Der C-C-motive Chemokinrezeptor 8 sendet ein Signal, das die CAR-T-Zellen direkt zum Krebsherd lockt und sie in das Tumorgewebe eindringen lässt.
• Ein eigens von den Forscher*innen im Labor gebauter Rezeptor fängt das Molekül TGF-Beta ab, bevor es seine krebsfördernde Wirkung entfaltet. Denn dieses Eiweiß ist der Teil einer Signalkaskade, an deren Ende die krebstötende Aktivität der CAR-T-Zellen in den Tumorzellen unterdrückt wird.

„Unser Konzept hat die CAR-T-Zellen in unseren Laborversuchen so fit gemacht, dass sie solide Tumore angreifen“, sagt Kobold und arbeitet mit seinen MitstreiterInnen bereits an den Vorbereitungen für eine klinische Studie. Das ist nicht trivial, denn die Herstellung von CAR-T-Zellen für Patient*innen ist kompliziert und unterliegt etlichen regulatorischen Auflagen. Der Mediziner hofft aber, „dass wir in drei Jahren soweit sein werden.“

(Klinikum der Universität München / ms)

Publikation: „Combined tumor-directed recruitment and protection from immune suppression enable CAR T cell efficacy in solid tumors“ DOI: 10.1126/sciadv.abi5781; Science Advances: https://advances.sciencemag.org/content/7/24/eabi5781