Autophagie in BAP1-defizienten Tumoren: Vielversprechender Therapieansatz entdeckt

Forscher des Universitätsklinikums Essen haben eine neue Schwachstelle in aggressiven Tumoren mit BAP1-Mutationen entdeckt.

Mutationen im Tumorsuppressorgen BAP1 stehen im Zusammenhang mit aggressiven und schwer zu behandelnden Krebsarten wie Aderhautmelanom und Nierenkrebs. Dr. Samuel Peña-Llopis und Dr. Silvia Vega-Rubin-de-Celis von der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen/Universitätsklinikum Essen haben nicht nur eine neue Schwachstelle in aggressiven Tumoren mit BAP1-Mutationen entdeckt, sondern auch einen möglichen Behandlungsansatz mit bereits bekannten Wirkstoffen aufgezeigt. Ihre Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Autophagy” veröffentlicht.

Peña-Llopis, Leiter der Arbeitsgruppe für Translationale Genomik in der Klinik für Augenheilkunde, und Rubin de Celis, Leiterin der Gruppe Autophagie bei Krebs am Institut für Zellbiologie (Tumorforschung), entdeckten, dass BAP1-Mutationen das Protoonkogen SRC aktivieren und die Autophagie stören, also den Selbstreinigungsprozess der Zellen. In Laborversuchen und in Organoiden konnten sie diesen Effekt gezielt beeinflussen.

Kombination zweier Wirkstoffklassen

Die Forschenden setzten dabei auf eine Kombination aus zwei Wirkstoffklassen, den SRC-Inhibitoren wie Dasatinib und Saracatinib sowie Autophagie-fördernde Wirkstoffen wie Tat-BECN1 und SW076956. Mit dieser Kombinationstherapie konnten in Laborversuchen und in Tumororganoiden vielversprechende synergistische Effekte erzielt werden, vor allem bei Verlust von BAP1.

„Unsere Ergebnisse deuten auf einen neuen personalisierten Ansatz zur Behandlung von BAP1-defizienten Tumoren hin, bei dem Kinase-Inhibitoren und Autophagie-Induktoren kombiniert werden“, erklärt Peña-Llopis, Koordinator des von der Deutschen Krebshilfe geförderten Translationalen Onkologie-Konsortiums „Innovative Therapien für BAP1-mutierte Neoplasien“.

Die Studie wurde finanziert durch das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), das Forschungs- und Innovationsprogramm „Horizont 2020“ der Europäischen Union im Rahmen der Marie-Sklodowska-Curie-Maßnahmen (MSCA), die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), das Förderschwerpunktprogramm „Translationale Onkologie“ der Deutschen Krebshilfe, den Infrastrukturfonds der Internen Forschungsförderung Essen (IFORES) sowie das Josepha-und-Charlotte-von-Siebold-Habilitandinnen-Förderprogramm der Universität Duisburg-Essen. Die Kombination dieser Medikamente wurde bereits patentiert (WO2025056601), und die Forschenden wollen diese Strategie weiterentwickeln, um klinische Studien zu initiieren.