Bauchspeicheldrüsenkrebs: Immunkarte liefert Hinweise für gezielte Behandlung

Eine aktuelle Studie zeigt, warum es Unterschiede in der Prognose verschiedener Bauchspeicheldrüsentumoren gibt, und identifiziert mögliche Ansätze für eine bessere Behandlung.

Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs könnten von zukünftigen Präzisionsbehandlungen profitieren, da eine neue Studie zeigt, dass einige Tumore möglicherweise empfänglicher für Therapien auf Makrophagen-Basis sind.

Die in „Nature Communications“ veröffentlichte Studie wurde von PD Dr. Shivan Sivakumar von der Universität Birmingham und PD DR. Rachael Bashford-Rogers von der Universität Oxford geleitet und liefert eine sehr detaillierte Immunkarte für Bauchspeicheldrüsenkrebs. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass einige Tumoren eher von T-Zellen infiltriert werden, während andere eine Infiltration durch myeloide Zellen aufwiesen. Dies bedeutet, dass Zellen wie Makrophagen in einigen Fällen für zukünftige immuntherapeutische Behandlungen geeignet sein könnten.

Anhand der Zellen von zwölf Patienten erstellte das Forschungsteam eine Einzelzellkarte tumorinfiltrierender und peripherer Immunzellen, gekoppelt mit Genexpression, Einzelzell-TCR- und BCR-Sequenzierung und der Identifizierung von Proteinen, die von diesen Zellen exprimiert werden. Anschließend überprüfte das Team seine Ergebnisse anhand von zwei weiteren großen, öffentlich verfügbaren Datensätzen zu Bauchspeicheldrüsenkrebs.

„Das Pankreaskarzinom ist ein Tumor, der nicht auf Immuncheckpoint-Inhibitoren reagiert“, erklärte Erstautor Sivakumar. „Dies liegt daran, dass es nicht die gleiche immunogene Reaktion auf den Tumor gibt wie bei anderen Krebsarten. Wir haben daher kartiert, wie das Immunsystem bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs aufgebaut ist. Dies hat uns geholfen, mit einem hohen Maß an Sicherheit zu verstehen, welche Immunzellen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs vorhanden sind, und hat uns demonstriert, wie der Tumor dem Immunsystem entgeht. Wir zeigen die Notwendigkeit von Studien auf, um Veränderungen der Immuninfiltration im Laufe der Zeit zu bewerten. Zusammengenommen bilden unsere Daten eine Grundlage für das Verständnis des Versagens der Immuntherapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und bieten einen Weg zur Entwicklung neuer Therapeutika und maßgeschneiderter Interventionen.“

„Wir haben unterschiedliche Immunumgebungen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs entdeckt und auf neue therapeutische Möglichkeiten hingewiesen, um die Outcomes bei dieser tödlichen Krankheit zu verbessern“, erläuterte Seniorautorin Bashford-Rogers, außerordentliche Professorin für Molekulare und Zelluläre Biochemie an der Universität Oxford. „Durch die Nutzung von Einzelzell-Multiomics und neuartigen computergestützten Ansätzen identifiziert diese Studie potenzielle Strategien, wie die Verstärkung bestimmter Zellreaktionen und die Depletion unterdrückender Immunzellen, um immunbasierte Behandlungen zu verbessern.“

Potenzielle therapeutische Ziele identifiziert

Die Studie hat auch wichtige Erkenntnisse über die Rolle spezifischer Immunzellen wie aktivierter regulatorischer T-Zellen (Tregs) und B-Zellen in der Immunpathologie dieser Krankheit ergeben. Das Team hat herausgefunden, dass diese Zellen dabei helfen könnten, Patienten, die von gezielten Behandlungen profitieren könnten, welche die bestehende Immunreaktion im Bereich des Tumors (reich an B- und T-Zellen) aktivieren, von jenen Patienten zu unterscheiden, die eine stark unterdrückende Tumorumgebung (reich an myeloiden Zellen) aufweisen. Die Bekämpfung dieser Zellen könnte in Zukunft eine wichtige therapeutische Strategie gegen diese Krankheit darstellen.

Mit diesem Verständnis wurden potenzielle Zielmoleküle identifiziert, wobei TIGIT, das zuvor als interessantes Ziel bei dieser Krankheit identifiziert wurde, mehr Gewicht beigemessen wurde. Diese Arbeit legt nun auch nahe, dass CD47 ebenfalls gezielt angegriffen werden kann. Darüber hinaus lässt sie vermuten, dass Strategien zur Steigerung der B-Zell-Reaktionen, zur gezielten Bekämpfung immunsuppressiver Makrophagen und zur Verringerung aktivierter intratumoraler Tregs für verschiedene Patientengruppen von Nutzen sein werden.

Bauchspeicheldrüsenkrebs gehört zu den tödlichsten Krebsarten weltweit, wobei die Rate jener, die mehr als zehn Jahre überleben, in England (2013-2017) weniger als ein Prozent beträgt. „Als ehrenamtlicher Berater für medizinische Onkologie mit Schwerpunkt auf Bauchspeicheldrüsen-, Leber- und Gallengangkrebs bin ich vielleicht besser als die meisten anderen mit der verheerenden Natur dieser Krankheit vertraut. Laut der Wohltätigkeitsorganisation Pancreatic Cancer UK ist sie die fünfthäufigste Krebstodesursache in Großbritannien, mit 9000 Todesfällen pro Jahr. Bauchspeicheldrüsenkrebs hat auch die niedrigste Überlebensrate aller häufigen Krebsarten, mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von weniger als sieben Prozent“, so Sivakumar.

„Leider wird Bauchspeicheldrüsenkrebs normalerweise in einem späten Stadium diagnostiziert, wenn eine kurative Operation keine Option mehr ist. Das Problem wird durch die Tatsache verschärft, dass für den ‚glücklichen‛ einen von zehn Patienten, der für eine Operation infrage kommt, die Rückfallrate danach trotzdem bei mehr als 80 Prozent liegt“, führte er weiter aus. „Wir führen derzeit eine mRNA-Impfstoff-Studie zu Bauchspeicheldrüsenkrebs durch, um zu sehen, ob dies Rezidive verhindern kann, zwei weitere Studien zu dieser Krankheit werden in Kürze eröffnet. In enger Zusammenarbeit mit dem privaten Sektor, der eine Schlüsselrolle bei der Arzneimittelentwicklung spielt, und mit den Erkenntnissen, die wir aus dieser und anderen Studien gewonnen haben, führen wir jetzt auch unsere eigenen, wissenschaftsinitiierten Studien durch, um herauszufinden, ob wir mit präzisen Immuntherapeutika dazu beitragen können, diesen Patienten gute Behandlungsmöglichkeiten zu bieten.“

„Jeder mögliche Durchbruch in der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs ist daher so wichtig. Mit mehr als 150 Pankreaskarzinom-Operationen, die hier in Birmingham jedes Jahr durchgeführt werden, ist es ein fantastischer Ort für translationale Forschung, die sich letztendlich auf die Patientenversorgung und -ergebnisse auswirken wird“, ergänzte der Experte.