Baustein für Auslösung der kindlichen akuten Erythroleukämie gefunden

Um die Biologie der seltenen Erythroleukämie besser zu verstehen, haben Forschende um Prof. Jürg Schwaller vom Universitäts-Kinderspital beider Basel (UKBB) eine besondere Veränderung der Gene untersucht, die zur Ausbildung von Fusionsgenen und -proteinen führt und sich nur in der kindlichen Form der Erkrankung findet.

Im Gegensatz zur Akuten lymphatischen Leukämie bei Kindern kann die seltenere kindliche akute myeloische Leukämie oft nicht geheilt werden. Dies betrifft v.a. sehr seltene, aber hochaggressive Formen wie z.B. die akute Erythroleukämie. Die Erythroleukämie ist eine unkontrollierte, krebsartige Vermehrung der Vorstufen der roten Blutkörperchen. Im Gegensatz zur akuten Erythroleukämie beim Erwachsenen finden sich bei der kindlichen Form in den Krebszellen bestimmte genetische Veränderungen, welche zur Ausbildung von Fusionsgenen respektive -proteinen führen.

Im Tiermodell hat das Team um Schwaller nun die Rolle einer bestimmten, mit kindlicher Erythroleukämie-assoziierten Fusion namens NFIA-ETO2 studiert. Die Fusion wurde in blutbildende Zellen aus dem Knochenmark der Maus eingebaut und die Folgen für die Ausreifen der Zellen in der Kultur beobachtet. Dabei zeigte sich, dass NFIA-ETO2 gezielt die Ausreifung erythroider Vorläuferzellen blockiert und gleichzeitig das Wachstum der Zellen stimuliert. Wurden NFIA-ETO2-tragenden erythroiden Zellen ins Knochenmark von bestrahlten Empfängertieren transplantiert, blieben alle Tiere gesund.

Tumorzellen von Erythroleukämie-Patienten tragen oft TP53-Mutationen in sich. Dieses ist bei einer Vielzahl von menschlichen Krebsformen verändert. Die Forschenden fanden heraus, dass die Präsenz einer TP53-Mutation die normale Ausreifung erythroider Zellen in der Kultur nicht beeinflusst. Das Einbringen der NIFA-ETO2-Fusion in blutbildende Zellen mit einer TP53-Mutation erhöhte das Potential der Zellen sich selber zu erneuern. Die Zellen bildeten in semisolidem Wachstumsfaktor enthaltendem Medium Kolonien, welche man über mehrere Runden weiter plattieren konnte. Außerdem entdeckten sie, dass bestrahlte Empfängertiere, die mit blutbildenden Zellen, welche sowohl die NFIA-ETO2-Fusion als auch die TP53-Mutation in sich trugen, transplantiert wurden, eine akute Erythroleukämie entwickelten, die der beim Menschen sehr ähnelte. Mittels verschiedener molekulargenetischer Methoden konnten die Forschenden zeigen, dass die NIFA-ETO2-Fusion sich an die Erbsubstanz binden kann. Dabei kann die Fusion bestimmte Gene, die für die Ausreifung der roten Blutkörperchen zuständig sind, steuern und auch ausschalten. Gleichzeitig werden aber auch Gene angeschaltet, die das unkontrollierte Wachstum stimulieren.

Das Forschungsprojekt zeigt zum ersten Mal, dass die NFIA-ETO2-Fusion, welche ausschließlich bei der kindlichen akuten Erythroleukämie vorkommt, essentiell für die Ausbildung der Krankheit ist. Wahrscheinlich auch für deren Fortlauf. Ziel ist es, die Forschungsergebnisse in neue Therapieformen umzusetzen.

Wilhelm Sander-Stiftung: Partnerin innovativer Krebsforschung

Die Wilhelm Sander-Stiftung hat das Forschungsprojekt mit insgesamt rund 170.000 Euro unterstützt. Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 270 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz ausbezahlt. Damit ist die Wilhelm Sander-Stiftung eine der bedeutendsten privaten Forschungsstiftungen im deutschen Raum. Sie ging aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.