Blutbasierte Biomarker bei der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms nützlich

Die Messung der zirkulierenden Tumor-DNA könnte zu alternativen Behandlungsmöglichkeiten und besseren Ergebnissen für Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-negativem Melanom führen, berichten Forschende im „Journal of Molecular Diagnostics”.

Die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) entwickelt sich zunehmend zu einem blutbasierten Biomarker für viele solide Tumorarten, darunter auch das Melanom. Eine neue Studie, in der die ctDNA im Blut von Patienten mit BRAF-Wildtyp (BRAF WT) im Stadium III und IV des Melanoms untersucht wurde, kommt zu dem Schluss, dass die Messung der ctDNA zu alternativen Behandlungsmöglichkeiten und besseren Behandlungsergebnissen für diese Patienten führen kann.

Kombinationstherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitor

Für Patienten mit BRAF-WT-Melanom im Stadium III und IV besteht ein dringender klinischer Bedarf, prognostische Biomarker und Biomarker zur Vorhersage des Behandlungserfolgs zu identifizieren. Etwa 40 bis 50 Prozent aller Patienten mit kutanem Melanom im Spätstadium weisen eine BRAF-p.V600-Mutation auf. Bei diesen Patienten verlängert eine Behandlung mit selektiven BRAF- und MEK-Inhibitoren (BRAFi/MEKi) sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben erheblich. Eine Immun-Checkpoint-Inhibitor(ICI)-Therapie zeigt vielversprechende Ergebnisse, wenn sie mit zielgerichteten Therapien bei Patienten mit BRAF-p.V600-positiven Tumoren kombiniert wird. Ein längeres Gesamtüberleben wird beobachtet, wenn ICI-Therapien (Anti-PD-1 und Anti-CTLA-4) kombiniert werden. BRAF-WT-Patienten oder Patienten mit einer alternativen BRAF-Variante profitieren jedoch nicht von diesen kombinierten ICI-Therapien.

Die Studienleiterinnen Dr. Vanessa F. Bonazzi und Dr. Lauren G. Aoude erklärten: „Die derzeitige klinische Praxis sieht vor, dass sowohl BRAF-WT- als auch BRAF-p.V600-positive Patienten eine ICI-Therapie erhalten. Allerdings profitieren nicht alle davon. Wir müssen dringend Biomarker identifizieren, die das Wiederauftreten der Krankheit und das Ansprechen auf alternative Therapien nach Versagen der ICI-Therapie vorhersagen. Mithilfe von Biomarkern, die spezifische Tumorziele identifizieren und das Patientenmanagement steuern, könnten die Patienten besser auf spezifische Therapien abgestimmt werden, die auf genomische Veränderungen in ihren Tumoren abzielen. Ziel dieser Studie war es, im Blut vorhandene zielgerichtete Varianten zu identifizieren, die zu alternativen Behandlungsoptionen und besseren Ergebnissen für BRAF-WT-Patienten führen könnten.“

Prognostischer Wert der zirkulierenden Tumor-DNA

Anomalien in der ctDNA, die von toten oder absterbenden Tumorzellen in den Blutkreislauf abgegeben werden, können mit nicht-invasiven Tests nachgewiesen und gemessen werden. Die Forschenden untersuchten ctDNA aus den Plasmaproben von 106 Patienten. Außerdem wurden bei einer Untergruppe von 16 Patienten serielle Blutentnahmen durchgeführt, um eine Längsschnittstudie zu erstellen. Bei 85 Prozent der Patienten wurden Varianten entdeckt, alle in zielführenden Signalwegen.

Interessanterweise hatte beim Melanom die Konzentration der ctDNA einen prognostischen Wert. Patienten mit Melanom im Stadium IV und einer niedrigen ctDNA-Konzentration von weniger als 10 ng/ml hatten ein signifikant besseres krankheitsspezifisches und progressionsfreies Überleben. Patienten mit einer hohen Konzentration von ctDNA und nachweisbaren ctDNA-Varianten hatten die schlechteste Prognose. Weiterhin wiesen diese Ergebnisse darauf hin, dass longitudinale Veränderungen der ctDNA mit dem Ansprechen auf die Behandlung und dem radiologisch festgestellten Fortschreiten der Erkrankung korrelierten.

Bonazzi bemerkte: „Unsere Ergebnisse zeigten, dass Veränderungen der ctDNA im Laufe der Zeit mit dem Ansprechen auf die Behandlung und dem radiologisch ermittelten Fortschreiten der Krankheit korrelierten. Die Messung der ctDNA der Patienten während der gesamten Behandlung würde dazu beitragen, ihr mögliches Ansprechen zu verfolgen und das Behandlungsschema entsprechend anzupassen. Während Patienten sich alle sechs Monate einem PET/CT-Scan unterziehen können, könnte ein Bluttest monatlich durchgeführt werden und eine genaue Antwort liefern, auf die sofortige Maßnahmen folgen.“ Wenn das ctDNA-Profil des Patienten beispielsweise eine PIK3CA-Mutation aufweise, könne man diese in verschiedenen Blutproben des Patienten über einen längeren Zeitraum verfolgen und im weiteren Verlauf einen PIK3CA-Inhibitor einsetzen und so hoffentlich ein mögliches Wiederauftreten der Krankheit verhindern.

Aoude fügte hinzu: „Die Sequenzierung der ctDNA liefert Informationen über potenzielle Arzneimittelziele. Außerdem könnte die Quantifizierung zusätzliche Informationen über das krankheitsspezifische und das progressionsfreie Überleben liefern.“

Fazit

Diese Studie bestätigt, dass ctDNA als nicht-invasive Flüssigbiopsie zur Identifizierung von Krankheitsrückfällen und zum Nachweis von zielgerichteten Varianten bei Patienten mit Melanomen im Spätstadium eingesetzt werden kann. Die Forschenden kommen zu dem Schluss, dass die Möglichkeit, ctDNA als klinisches Hilfsmittel einzusetzen, sehr attraktiv ist. Es handelt sich um einen nicht-invasiven, wiederholbaren Test, der zusätzliche klinische Informationen über das Ansprechen auf die Behandlung und das Wiederauftreten des Tumors liefern kann. Die Studie zeigt den Wert der ctDNA bei Patienten mit Melanom im Stadium IV als Instrument zum Nachweis somatischer Varianten mit klinisch angreifbaren Mutationen, als prognostischer Indikator bei Patienten mit Melanom im Stadium IV und als Instrument zur Verfolgung des Ansprechens auf die ICI-Therapie.