Behandlungsresistentes Melanom: Genmutation mit CRISPR deaktivieren

Forschende des ChristianaCare Gene Editing Institute setzen CRISPR-Werkzeuge ein, um eine Genmutation, die mit behandlungsresistentem Melanom in Verbindung gebracht wird, auf sichere Weise zu deaktivieren.

Die im CRISPR Journal veröffentlichte Studie konzentrierte sich auf Melanomzellen eines Patienten, dessen Krebs eine Mutation entwickelt hatte, die bewirkt, dass Medikamente, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen können, nicht mehr wirken. Die Forschenden setzten CRISPR-Gene-Editing-Tools ein, um die Mutation zu deaktivieren und die Empfindlichkeit der Krebszellen für die Behandlung wiederherzustellen, und zwar auf eine Weise, die das Risiko gefährlicher Nebenwirkungen zu minimieren scheint. Der Ansatz ist tumorspezifisch und zielt auf Melanom-Tumorzellen ab, sodass nur die Tumorzellen, nicht aber gesunde Zellen, wieder für Krebsmedikamente empfindlich werden.

„Diese Studie bestätigt unsere früheren Forschungsergebnisse bei Lungenkrebs, dass das CRISPR-Gen-Editing Gene ausschalten kann, die an der Resistenz gegen Krebstherapien beteiligt sind, und dies scheint nun auch für Patienten mit Melanomen zu gelten“, sagte Dr. Eric Kmiec vom ChristianaCare Gene Editing Institute in Wilmington, USA. „Diese Behandlung könnte intravenös oder durch direkte Injektion verabreicht werden und stellt einen großen Schritt nach vorn dar. Dieser Trend, den wir feststellen, ist äußerst hoffnungsvoll für Menschen mit Krebs, der oft gegen aktuelle Behandlungen wie Chemotherapie resistent ist.“

Das Experiment mit arzneimittelresistenten Melanomzellen wurde durch den Erfolg des Gene Editing Institutes bei der Verwendung von CRISPR zur Deaktivierung eines Gens inspiriert, das ein mit Arzneimittelresistenz verbundenes Protein bei Lungenkrebs produziert. In beiden Fällen besteht das Ziel darin, CRISPR auf genetische Mutationen auszurichten, die die Krebsbehandlung beeinträchtigen, wobei ein potenzielles CRISPR-Risiko zu beachten ist: Eine auf ein Gesundheitsproblem ausgerichtete Veränderung kann auch Genfunktionen stören, die der Gesundheit zugutekommen.

„Wir versuchen, das Potenzial von CRISPR zu nutzen, um eine große Herausforderung zu bewältigen, die bei Melanomen und einer Reihe anderer Krebsarten auftritt, nämlich das Auftreten von genetischen Mutationen, die dazu beitragen, dass sie Resistenzen gegen bewährte Behandlungen entwickeln“, so Brett M. Sansbury, der Hauptautorin der Studie.

Für die aktuelle Studie konzentrierten sich die Forschenden auf Patienten, deren Melanom, das in der Regel als Hautläsion beginnt, sich auf andere Körperteile ausgebreitet oder „metastasiert“ hat und mit einer Operation nicht mehr zu behandeln ist. Etwa die Hälfte dieser Patienten hat eine Art von Melanom, das zunächst auf eine weitverbreitete medikamentöse Behandlung anspricht. Innerhalb eines Jahres entwickeln die meisten von ihnen jedoch eine Resistenz und haben eine schlechte Prognose.

Das Team konzentrierte sich auf eine Mutation innerhalb des NRAS-Gens. Im menschlichen Körper steuern gesunde NRAS-Gene wichtige, grundlegende biologische Prozesse wie die Zellteilung. Mutierte Formen sind jedoch an der Entstehung einer Reihe von Krebsarten beteiligt. Viele Patienten mit fortgeschrittenem Melanom entwickeln schließlich eine Art von NRAS-Mutation, die dazu führt, dass Behandlungen, die den Krebs in Schach gehalten haben, nicht mehr wirken. Schlimmer noch: In der Studie wird darauf hingewiesen, dass es Hinweise darauf gibt, dass die Mutation dazu führen kann, dass die fortgesetzte Behandlung die Ausbreitung des Krebses beschleunigt.

Kmiec sagte, die Herausforderung für sein Team – und für jedes Team, das CRISPR-bezogene Patientenbehandlungen erforscht – bestehe darin, einen Genschnitt zu vermeiden, der „Kollateralschäden“ verursacht. Ein CRISPR-Edit ohne angemessene Anleitung sei möglicherweise nicht in der Lage, zwischen einer gesunden und einer gefährlichen mutierten Form des NRAS-Gens zu unterscheiden. Am Ende könnten beide verändert werden, was zu erheblichen Risiken für die Patienten führen könnte.

Das Team des Gene Editing Institute ging dieses Dilemma an, indem es sich auf eine kurze Sequenz des DNA-Codes konzentrierte, die einzigartig für die schädliche NRAS-Mutation ist, die bei Melanompatienten auftritt. Sie nutzten den Code als eine Art Peilsender für die Implementierung präzisionsgeführter CRISPR-Geneditierungen, die gesunde NRAS-Gene ignorierten und nur auf das NRAS-Gen abzielten, das mit dem behandlungsresistenten Melanom in Verbindung steht.