Bekämpfung krebserregender Viren

In Forschungslaboren und klinischen Einrichtungen untersuchen Lehrkräfte der Tufts School of Medicine und der Graduate School of Biomedical Sciences in Boston, USA, Krebs, der durch Herpes, HIV, HPV und andere Viren verursacht wird.

Entgegen dem Anschein wollen die meisten Viren ihre Wirte nicht töten. „Sie wollen so lange wie möglich bleiben, mehr Viren produzieren und so viele andere Wirte wie möglich infizieren“, erläutert Karl Munger, Dorothy Todd Bishop Research Professor  und Lehrstuhlinhaber für Entwicklungs-, Molekular- und chemische Biologie an der Tufts University School of Medizin. Leider hat diese unangenehme Neigung von Viren, sich zu vermehren und zu infizieren, einige unbeabsichtigte Folgen.

Im Kampf zwischen Wirt und Eindringling erzeugen Zellen Reaktionen, um das Wachstum von Viren zu stoppen, und Viren versuchen, die Abwehrmechanismen der Zellen zu kapern und sie dazu zu bringen, sich trotzdem zu vermehren. „Es gibt einen Kampf zwischen Wirt und Virus. Da das Virus sich vermehren muss, versucht es eine sich nicht teilende Zelle zur Teilung zu bewegen“, so Munger, „was eines der Kennzeichen von Krebs ist.“

Munger untersucht seit mehr als 30 Jahren die Zusammenhänge zwischen Viren und Krebs, angefangen mit seiner Doktorarbeit an der Universität Zürich und war unter anderem an den National Institutes of Health (NIH) und der Harvard University tätig, bevor er 2014 zu Tufts kam. Konservativen Schätzungen zufolge sind Viren für 15 Prozent der Krebserkrankungen verantwortlich. „Wahrscheinlich sind es doppelt so viele, wenn Sie sich Krebserkrankungen ansehen, bei denen Virusinfektionen eine Rolle gespielt haben“, erläutert Munger, der sich in seiner Arbeit auf Humane Papillomviren (HPV) konzentriert – die am häufigsten sexuell übertragene Infektion. Er kam zu Tufts mit der Absicht, einen Kern für die Grundlagenforschung zu Viren und Krebs zu schaffen, einem relativ wenig anerkannten und unterfinanzierten Bereich der Krebsforschung.

„Die Untersuchung, wie Viren zu Krebs beitragen, ist eine Gelegenheit, Tufts als Exzellenzzentrum in der Krebsforschung hervorzuheben“, führt Munger aus, der zudem Interims-Prodekan für Forschung an der School of Medicine ist.

Dieser Fokus kommt den Stärken der Tufts zugute. Brian Schaffhausen, emeritierter Professor für Entwicklungs-, Molekular- und chemische Biologie, hat grundlegende Entdeckungen über das Wachstum und die Unterdrückung von Tumoren gemacht, indem er sich auf das murine Polyomavirus konzentrierte. John Coffin, American Cancer Society Research Professor und Distinguished Professor in Molecular Biology and Microbiology, untersucht seit langem die Zusammenhänge zwischen Krebs und Retroviren wie HIV. Dr. Katya Heldwein, American Cancer Society, Massachusetts Division, Professorin für Molekularbiologie, untersucht, wie Herpesviren in Zellen hinein und aus ihnen heraus gelangen – und wie sie gestoppt werden könnten. Kürzlich stellte Tufts zwei neue Forscher ein: Dr. Rui Guo, Assistenzprofessor für Molekularbiologie und Mikrobiologie, der sich auf das Epstein-Barr-Virus (EPV) konzentriert und im vergangenen Juli an die Universität kam; und Aaron Mendez, Assistenzprofessor für Molekularbiologie und Mikrobiologie, Spezialist für das Kaposi-Sarkom-assoziierte Herpesvirus (KSHV) und seit Januar bei Tufts tätig.

Munger, der auch der Graduate School of Biomedical Sciences angehört, lernte schon früh in seiner Karriere die Kraft der Zusammenarbeit kennen. Als Postdoktorand am NIH konzentrierte er sich auf zwei Proteine, bekannt als E6 und E7, die bei mit HPV assoziiertem Gebärmutterhalskrebs exprimiert werden. Zu diesem Zeitpunkt wussten die Forscher nicht, ob es sich bei ihnen um Krebstreiber oder bloße unschuldige Zuschauer handelte. Bei der Lösung dieser Frage ließ sich Munger von einem jährlichen Treffen von Forschern inspirieren, die an einem bestimmten Tumorsuppressorprotein arbeiteten. Das Treffen fand in einem Bauernhaus im Westen von Massachusetts statt. Organisiert wurde es von führenden Vertretern auf diesem Gebiet, darunter dem verstorbenen David Livingston, M65, der Arzt war. Chef am Dana-Farber Cancer Research Institute.

„Ich habe gelernt, dass Forschung kein Blutsport sein sollte, auch wenn der Wettbewerb den wissenschaftlichen Fortschritt vorantreibt, und dass es im Allgemeinen produktiver ist, Probleme mit Hilfe von Freunden zu lösen“, schrieb Munger in „Viruses and Cancer: An Accidental Journey“, einem Bericht über seine Forschung, der 2016 in „PLOS Pathogens“ veröffentlicht.

Munger und seine Kollegen stellten fest, dass diese winzigen viralen Proteine tatsächlich Krebs verursachten, indem sie die üblichen Signalwege der Zellen unterwanderten und eine unkontrollierte Teilung herbeiführten. „Es gibt rund 400 verschiedene Arten von HPV, und nur eine sehr kleine Anzahl davon ist krebserregend“, sagt Munger. Sein Labor sucht nun nach Möglichkeiten, diese viralen Proteine gezielt anzugreifen.

HIV im Visier

Eine Klasse von Viren, die als Retroviren bekannt sind, einschließlich HIV, infiziert den Körper, indem sie sich direkt in die Chromosomen im Zellkern einnistet und ihre DNA mit der des Wirts verbindet. Vor Jahren dachte man, HIV könne keinen Krebs verursachen, erklärt Coffin, da HIV normalerweise die Zellen abtöte, die es infiziert.

untersucht seit langem, wie Retroviren Krebs verursachen, zunächst bei Tieren und neuerdings auch bei HIV in menschlichen Zellen. Wenn genetisches Material in das falsche Gen integriert wird, kann es zu einer ungezügelten Zellteilung kommen, die zu Krebs führt. „Forscher haben Hunderte solcher Gene identifiziert, bei denen ein am Zellwachstum beteiligtes Gen ein- und ausgeschaltet werden soll, aber stattdessen ist es ständig eingeschaltet“, sagt Coffin, der jahrzehntelang HIV und andere Retroviren untersucht hat. „Dann gerät die Zelle außer Kontrolle und teilt sich ständig, was im Grunde genommen Krebs ist.“

Das ist wichtig, sagt er, da dieser Prozess oft beginnt, bevor eine Person weiß, dass sie infiziert ist. HIV-Patienten sind außerdem besonders anfällig für Nebenwirkungen von Krebsbehandlungen wie Chemotherapie und Bestrahlung, die das bereits geschwächte Immunsystem belasten können.

Coffin hat gezeigt, dass HIV krebsartige Veränderungen verursachen kann, wenn es in einen bestimmten Bereich der DNA der Zelle, das STAT3-Gen, integriert wird. Die Identifizierung der spezifischen Zell- und Virusgene, die Krebs verursachen können, kann Wissenschaftlern dabei helfen, eine gezielte Behandlung zu finden, um Krebs zu verhindern. „Wenn Sie ein kleines Molekül finden, das die Expression des Virus ausschaltet, können Sie den Krebs sogar lange nach seinem Ausbruch abtöten.“

Diese Therapien werden für HIV-Patienten immer wichtiger, da sie dank neuer antiretroviraler Behandlungen, die das Leben verlängern können, heute viel länger leben können als früher. „Vor den 1990er Jahren starben die Patienten in einem viel jüngeren Alter und hatten keine Chance, diese Probleme zu entwickeln“, sagt Jose Caro, behandelnder Arzt am Tufts Medical Center und Dr. Jane Murphy Gaughan Professor und Assistenzprofessor der Medizin an der School of Medicine. In den späten 1990er Jahren stellten Ärzte fest, dass immer mehr HIV-Patienten Analkarzinome entwickelten, die mit HPV assoziiert sind. Während Patientinnen häufig auf Gebärmutterhalskrebs untersucht werden, blieben Vorstufen von Analkrebs oft unerkannt, bis dieser viel weiter fortgeschritten sei.

„Da HIV Auswirkungen auf das Immunsystem hat, ist es wahrscheinlicher, dass sich jemand mit einem anderen Virus ansteckt – oder dass sich das Virus fortpflanzt und reproduziert, wenn jemand es zuvor erworben hat“, sagt Caro. Während sich 80 Prozent der sexuell aktiven Menschen mit HPV infizierten, könne es im Gewebe von HIV-Patienten länger bestehen bleiben als bei anderen, erläutert er – und je länger die HPV-Infektion bestehen bleibt, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, Krebs zu verursachen.

Das Analkarzinom, fügt er hinzu, sei eine sehr schwer zu behandelnde Krebsart, insbesondere bei HIV-Patienten mit geschwächtem Immunsystem. „Chemotherapie und Bestrahlung bringen eine Reihe von Schwierigkeiten und Nebenwirkungen mit sich, gleichzeitig gibt es aber auch die emotionalen und psychologischen Nebenwirkungen von Krebs im Genitalbereich, die sich auf das Sexualleben einer Person auswirken können“, sagt Caro. In letzter Zeit gibt es Hoffnung für die Erkrankung, denn letztes Jahr wurde in einer grundlegenden Studie ein Vorläufer von Analkarzinomen identifiziert, der Ärzten dabei helfen kann, die frühzeitig zu erkennen.

Kampf gegen Herpes

Eine weitere Klasse von Viren, die Krebs verursachen können, sind Herpesviren – allerdings nicht der orale oder genitale Herpes, an den man normalerweise denkt. „Es gibt neun verschiedene Arten von Herpesviren, die den Menschen infizieren, und nur zwei verursachen Krebs“, sagt Katya Heldwein. Dabei handelt es sich um EBV, das besser dafür bekannt ist, infektiöse Mononukleose oder „Mono“ zu verursachen, und KSHV, das einen seltenen Krebs verursachen kann, der Knochen und Weichgewebe befällt. Heldweins Forschung konzentriert sich darauf, wie diese Viren in diese Zellen hinein und aus ihnen heraus gelangen.

„Wenn sie nicht in die Zelle gelangen, wird die Zelle nicht infiziert“, sagt sie. Ebenso wichtig ist, dass, sobald sich virales Material im Zellkern befindet, „immer noch alle viralen Komponenten zusammengesetzt werden müssen, damit vollständige virale Partikel herauskommen, um mehr Zellen zu infizieren. Wenn man versteht, wie das geschieht, kann man Schwachstellen erkennen und gezielt angehen.“

Heldwein sagt, dass Viren – einschließlich HIV und Influenza – mit der Zellmembran verschmelzen, indem sie ein einziges Protein verwenden, um die Membran zu öffnen und ihren Inhalt ins Innere zu ergießen. Herpesviren verteilen diese Entriegelungsfunktion jedoch auf drei oder vier verschiedene Proteine, erklärt Heldwein.

„Statt dass eine Person einen Schlüssel benutzt, ist es so, als ob eine Person den Schlüssel aufnimmt, eine andere ihn ins Schloss steckt, eine andere ihn dreht und eine andere die Tür aufstößt.“ Es sei ein Rätsel, warum diese Viren eine so komplizierte Methode entwickelt hätten, sagt sie, aber es mache es viel schwieriger, sie mit einem Impfstoff zu bekämpfen. „Man könnte Antikörper gegen ein Protein züchten, aber isoliert wirkt es auf das Immunsystem möglicherweise nicht so wie auf seine Freunde“, sagt sie. Sie und andere Biologen beginnen gerade erst zu verstehen, wie all diese Teile zusammenwirken.

Während Heldwein sich nicht speziell auf den Zusammenhang zwischen Herpesviren und Krebs konzentriert, ist sie begeistert über die Rekrutierung von Guo und Mendez an der School of Medicine, die sich mit Krebs bzw. EBV und KSHV befassen.

Guos Forschung konzentriert sich darauf, wie EBV normale menschliche Zellen in Krebszellen umwandelt, insbesondere bei immungeschwächten Personen. „Etwa 95 Prozent der Menschen haben dieses Virus, aber bei den meisten Menschen kann ihr Immunsystem es unterdrücken und in Richtung Latenz drängen“, erklärt er. Zusätzlich zur Mononukleose kann EBV auch bestimmte Krebsarten verursachen, wie z. B. das Burkitt-Lymphom, das sich in weißen Blutkörperchen versteckt und Anomalien in diesen Zellen verursachen kann, die zur Krebsentstehung führen.

Als Postdoktorand am Brigham and Women’s Hospital und an der Harvard Medical School war Guo daran interessiert herauszufinden, wie EBV solche Stoffwechselprozesse steuert, und führte genetische Screenings durch, um zu sehen, ob diese genetischen Chancen gestoppt werden können. Er und seine Kollegen konzentrierten sich darauf, wie das Virus bestimmte Nährstoffe nutzt, darunter eine bestimmte Aminosäure namens Methionin. In einer im letzten Jahr veröffentlichten Arbeit zeigten sie, dass bei Mäusen, die mit Burkitt-Lymphom infiziert waren, eine methioninarme Ernährung die Zusammensetzung der Tumorzellen veränderte, was dazu führte, dass EBV für das Immunsystem sichtbar wurde – und daher möglicherweise angegriffen werden konnte.

„Allein durch eine Ernährungsumstellung konnten wir sehen, dass das EBV-Gen bei diesen Mäusen unterdrückt wurde und der Tumor innerhalb von zwei Wochen aufhörte zu wachsen“, sagt Guo. Während eine Behandlung beim Menschen noch in weiter Ferne liegt, geben die Ergebnisse Anlass zur Hoffnung, dass eine ähnliche Strategie als Alternative zu invasiveren Chemo- und Strahlentherapien verfolgt werden könnte, möglicherweise in Kombination mit T-Zellen, die Tumorzellen im Blut angreifen können.

Während alle diese Forscher unterschiedliche Viren verfolgen und unterschiedliche Wege zur Intervention erforschen, gibt es in ihrem Ansatz genügend Gemeinsamkeiten, um die Zusammenarbeit fruchtbar zu machen, unterstreicht Munger. Jeder untersucht den Mechanismus, mit dem diese Viren die genetischen Prozesse des Körpers manipulieren und dazu führen, dass Zellen krebsartig werden – und jeder sucht nach einer Möglichkeit, diese Fehlfunktion mit Behandlungen zu stoppen, die möglicherweise eine weniger invasive Alternative zu aktuellen Krebsbehandlungen darstellen könnten.

Während eine solche Forschung langsam und manchmal frustrierend sein kann, könnte der Gewinn enorm sein, sagt Munger, der oft an etwas erinnert wird, was sein 2021 verstorbener Mentor Livingston zu sagen pflegte: „Selbst wenn man schlechte Tage hat, an denen Zuschüsse abgelehnt werden und Deine Forschung nicht funktioniert, so hat ein Krebspatient doch nie einen guten Tag.“ Diese Idee ist Munger immer geblieben und motiviert ihn weiterhin, ein leistungsstarkes Kompetenzzentrum für Viren und Krebs zu schaffen. „Es gibt viele Gemeinsamkeiten zwischen dem, was diese Viren tun, und den Signalwegen, auf die sie abzielen“, sagt er. „Das ist definitiv etwas, das wir gemeinsam untersuchen können.“