Besser zur Krebsdiagnostik: Fragmentomische Analyse von Panels für zirkulierende Tumor-DNA

Wissenschaftler haben festgestellt, dass die Unterscheidung von Krebs- und Subtypen sowie von Krebs versus tumorfrei machbar ist.

Die Isolierung zellfreier DNA (cfDNA) aus dem Blutkreislauf kann bekanntlich zum Nachweis und zur Analyse somatischer Veränderungen in der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) verwendet werden. Mittlerweile sind mehrere auf cfDNA ausgerichtete Sequenzierungspanels für von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Biomarker-Indikationen kommerziell erhältlich, um die Behandlung zu steuern.

Wie Wissenschaftler um Kyle T. Helzer von der University of Wisconsin in Madison, USA,
berichten, haben sich in jüngerer Zeit cfDNA-Fragmentierungsmuster als Instrument zur Ableitung epigenomischer und transkriptomischer Informationen herausgestellt. Bei den
meisten dieser Analysen sei jedoch die Sequenzierung des Gesamtgenoms verwendet worden, was nicht ausreiche, um von der FDA zugelassene Biomarker-Indikationen auf
günstige Weise zu identifizieren.

Daher setzten die Autoren Modelle mit Maschinellem Lernen von Fragmentierungsmustern
am ersten kodierenden Exon in standardmäßigen auf Krebsgene abzielenden cfDNA-Sequenzierungspanels ein, um zwischen Patienten mit und ohne Krebs sowie dem spezifischen Tumortyp und -subtyp zu unterscheiden. Diesen Ansatz bewerteten sie in 2 unabhängigen Kohorten: einer veröffentlichten Kohorte von GRAIL (Brust-, Lungen- und Prostatakrebs, kein Krebs, n=198) und einer institutionellen Kohorte von der University of Wisconsin (UW; Krebserkrankungen von Brust, Lunge, Prostata und Blase; n=320). Jede Kohorte wurde zu 70%/30% in Trainings- und Validierungssätze aufgeteilt.

In der UW-Kohorte betrug die kreuzvalidierte Genauigkeit beim Training 82,1% und in der unabhängigen Validierungskohorte 86,6%, trotz eines medianen ctDNA-Anteils von nur 0,06, wie das Team hervorhebt. Um zu beurteilen, wie dieser Ansatz bei sehr geringen ctDNA-Fraktionen funktioniert, wurden in der GRAIL-Kohorte Training und unabhängige Validierung basierend auf der ctDNA-Fraktion aufgeteilt. Die kreuzvalidierte Genauigkeit beim Training betrug 80,6% und die Genauigkeit in der unabhängigen Validierungskohorte 76,3%. In der Validierungskohorte, in der die ctDNA-Fraktionen alle <0,05 waren und bis zu 0,0003 reichten, lag die AUC für Krebs vs. kein Krebs bei 0,99. (sf)