Typ-2-Diabetes: Big Data macht verborgene genetische Treiber sichtbar

Die genetischen Treiber für Typ-2-Diabetes lassen sich nicht allein anhand von Blutproben identifizieren. Eine neue Studie legt nahe, dass sich die entscheidenden Mechanismen vor allem im Gewebe abspielen.

Zahlreiche genetische Studien haben viele Risikovarianten für Typ-2-Diabetes (T2D) gefunden – doch welche Gene und Proteine sind tatsächlich an den Krankheitsmechanismen beteiligt? Ein internationales Team unter Leitung von Helmholtz Munich hat nun weltweit erhobene genetische Daten genutzt, um Gene und Proteine zu identifizieren, die im Zusammenhang mit T2D stehen.

Ihre Ergebnisse haben die Forschenden systematisch über mehrere Gewebe und vier globale Abstammungsgruppen hinweg verglichen. Das Ergebnis ist nun im Fachjournal „Nature Metabolism“ veröffentlicht: Viele potenziell ursächliche Signale wären bei ausschließlichen Analysen von Blutproben übersehen worden.

Das Gewebe zählt: Die Biologie steckt oft nicht im Blut

Für viele molekulare Studien sind Blutdaten der praktischste Zugang. Doch Typ-2-Diabetes entsteht in einem Netzwerk von Organen und Zelltypen wie Fettgewebe, Leber, Muskeln oder der Bauchspeicheldrüse. „Unsere Analyse zeigt, wie unvollständig es ist, Mechanismen allein mit Hilfe von Blutuntersuchungen erklären zu wollen“, sagt Dr. Ozvan Bocher von der französischen Université de Bretagne Occidentale, dem Institut für Translationale Genomik bei Helmholtz Munich und Erstautorin der Publikation.

„In sieben diabetesrelevanten Geweben haben wir kausale Hinweise für 676 Gene identifiziert – und fanden zugleich heraus, dass ein Großteil dieser Effekte in Blut nicht auftaucht“, so die Wissenschaftlerin. Die Publikation stellt diesen Befund quantitativ dar: Nur 18 Prozent der Gene mit kausalem Effekt in einem primären T2D-Gewebe – etwa der Bauchspeicheldrüse – zeigen auch im Blut ein entsprechendes Signal; umgekehrt treten 85 Prozent der in T2D-Geweben gefundenen Gen-Effekte im Blut nicht auf.

„Unsere Analysen machen deutlich, dass der Gewebekontext eine entscheidende Rolle spielt, um die Mechanismen hinter Typ-2-Diabetes aufzuklären“, sagt die Studienleiterin Prof. Eleftheria Zeggini, Direktorin des Instituts für Translationale Genomik bei Helmholtz Munich und Professorin für Translationale Genomik an der Technischen Universität München (TUM).

Big Data: Genomische Daten aus aller Welt

Die aktuelle Studie baut auf einer internationalen Genomstudie der Type 2 Diabetes Global Genomics Initiative (T2DGGI) auf. Dieses internationale Konsortium führt genetische Daten aus vielen Studien weltweit zusammen und sucht in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) nach DNA-Varianten, die mit dem Risiko für Typ-2-Diabetes verbunden sind. In der ausgewerteten T2DGGI-Analyse stecken Daten von mehr als 2,5 Millionen Menschen, darunter mehr als 700.000 Personen nicht-europäischer Abstammung.

Das internationale Team untersuchte, wie genetische Varianten im Blut die Aktivität von Genen und die Menge von Proteinen beeinflussen – und ob sich daraus Hinweise auf die genetischen Ursachen von Typ-2-Diabetes ableiten lassen. Dafür nutzten die Forschenden cis-Quantitative-Trait-Loci (cis-QTLs), also genetische Varianten in der Nähe eines Gens, die dessen Aktivität oder das zugehörige Protein messbar verändern. Über vier Abstammungsgruppen aus Europa, Afrika, Amerika und Ostasien prüfte das Team so 20.307 Gene und 1.630 Proteine.

Genetische Treiber von Typ-2-Diabetes identifiziert

„Das hat uns starke Hinweise darauf gegeben, dass die genetisch vorhergesagten Spiegel von 335 Genen und 46 Proteinen das T2D-Risiko beeinflussen könnten“, so Ozvan Bocher. „Einige dieser Treffer sind besonders vielversprechend, da ihre Effekte in unabhängigen Datensätzen aus anderen Studien derselben Abstammungsgruppen repliziert wurden.“

Die meisten Effekte sind über Abstammungsgruppen hinweg ähnlich, zugleich werden einzelne Kandidaten erst sichtbar, wenn unterrepräsentierte Populationen einbezogen werden. „Wenn wir die Mechanismen von Typ-2-Diabetes verstehen und Ergebnisse zuverlässig übertragen wollen, müssen wir Gewebe-Biologie und genetische Vielfalt zusammendenken“, appelliert Zeggini abschließend.

Stellt das gewissermaßen die Aussagekraft jüngerer Studien in Frage? Forschende des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung führten beispielsweise umfassende Metabolom-Analysen im Blut von Teilnehmenden der KORA-Studie durch. Sie untersuchten so den Zusammenhang zwischen bestimmten Metaboliten und der Entstehung von T2D. Ähnlich aber noch umfassender ist eine Studie aus den USA, deren Ergebnisse kürzlich in “Nature Medicine” erschienen sind. (mkl)