Biosensoren: Mit leuchtenden GPCRs Licht ins Dunkel bringen

Einem Forschungsteam der Universitätsmedizin Mainz ist es gelungen, erstmals in lebenden Zellen zu beobachten, wie G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf Wirkstoffe reagieren.

Die Wissenschaftler beobachteten, dass je nach gebundenem Wirkstoff ein und derselbe Rezeptor unterschiedliche Formen annimmt und entsprechend verschiedene Zellreaktionen auslöst. Diese Studienerkenntnisse könnten langfristig dazu beitragen, neue Arzneistoffe zu entwickeln, die gezielt Rezeptoren ansteuern. Dadurch wäre die Wirkung der Medikamente präziser und es würden weniger Nebenwirkungen auftreten. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind im Fachjournal „Nature“ erschienen.

Viele lebenswichtige Körperprozesse werden durch G Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) beeinflusst. Die Membranrezeptoren leiten Signale von außen ins Innere einer Zelle weiter, indem sie G-Proteine aktivieren. Diese lösen wiederum spezifische Zellreaktionen aus. Aufgrund dieser Signalkaskaden stellen GPCR eine wichtige Zielstruktur für Medikamente dar.

Die Forschung zu diesen Zellrezeptoren hilft beim Verständnis wie Krankheiten auslöst werden und warum Medikamente bestimmte Wirkungen und Nebenwirkungen zeigen. Vorangegangene Studien an isolierten GPCRs in vitro haben bereits grundlegende Erkenntnisse zur Funktionsweise dieser erzielen können. Wie sich die Rezeptoren in lebenden Zellen verhalten, konnte jedoch bislang nicht im Detail geklärt werden.

Molekulare Spione enthüllen Bewegung der Zellrezeptoren

Jetzt hat Prof. Andreas Bock, Direktor des Instituts für Pharmakologie an der Universitätsmedizin Mainz, Licht ins Dunkel gebracht – mit leuchtenden Zellrezeptoren. In Kooperation mit Prof. Irene Coin von der Universität Leipzig entwickelten Bock und sein Team Biosensoren. Diese ermöglichen es den Rezeptor in lebenden Zellen zu verfolgen. Zudem kann man beobachten, wie sich ein Rezeptor in der nativen Zellmembran bewegt sowie seine Struktur verändert, nachdem er einen Wirkstoff gebunden hat und an sein G-Protein koppelt.

Zur Echtzeitbeobachtung der GPCRs wurden diese in der Grundlagenforschung zuvor gezielt genetisch modifiziert, um eine Kopplung der Rezeptoren an Fluorophore zu ermöglichen. Dabei handelt es sich um kleine Moleküle, die leuchten, wenn man sie anstrahlt. Diese Fluoreszenz machte die Zellrezeptoren sichtbar. Deshalb nennt man diese Biosensoren auch „molekulare Spione“.

Leuchtsignale so einzigartig wie ein Fingerabdruck

Welche Fluoreszenzmuster die leuchtenden Biosensoren liefern, ist abhängig davon, welcher Wirkstoff und welches G-Protein am Rezeptor binden. Die Muster sind so individuell wie ein Fingerabdruck und können darum unterschiedlichen Rezeptorformen zugeordnet werden. Diese Ergebnisse könnten eine molekulare Erklärung für ein lange bekanntes, aber kaum verstandenes Phänomen liefern: Warum können unterschiedliche Medikamente und Wirkstoffe, die an ein und demselben Rezeptor binden, unterschiedliche Wirkungen haben?

Rezeptorfunktion in lebenden Zellen bleibt erhalten

Das Besondere an diesen Biosensoren ist: Sie beeinflussen die Funktion der Zellrezeptoren kaum. „Denn wir haben die Rezeptoren nur an einer einzigen Stelle minimal genetisch verändert“, erklärt Bock. „An dieser Stelle binden die Fluorophore, die wesentlich kleiner sind als die Rezeptoren. Das ist wichtig, um deren Reaktion auf empfangene Signale nicht zu behindern.“

Bisherige Methoden waren auf fluoreszierende Proteine angewiesen, die nahezu so groß waren wie die Zellrezeptoren selbst. Damit war eine natürliche Funktionsweise der Zellrezeptoren unmöglich. Erst die neu entwickelten Biosensoren der Arbeitsgruppe von Bock geben einen konkreten Einblick in die Rezeptoraktivierung in lebenden Zellen. Sie machen sichtbar, welche Wirkstoffe welche Zellreaktionen auslösen. Langfristig könnte diese neue Technologie die Chance auf maßgeschneiderte und nebenwirkungsarme Medikamente erhöhen.

Gefördert wurde diese Studie durch den Sonderforschungsbereich 1423 „Strukturelle Dynamik der GPCR Aktivierung und Signaltransduktion“ der DFG.