Blockade von Leberenzymen reduziert Appetit und Körpergewicht

Wissenschaftler des Health Science Center der University of Texas in San Antonio (USA) berichten aus einer aktuellen Studie, dass in dieser die Blockade eines Leberenzyms bei fettleibigen Mäusen deren Appetit minderte, den Energieverbrauch im adipösen Gewebe erhöhte und schlussendlich zu einem Gewichtsverlust führte.

Laut den Studienautoren deuten diese Forschungsergebnisse auf ein Ziel pharmakologischer Maßnahmen zur Behandlung von Stoffwechselproblemen wie Adipositas und Diabetes hin.

„Wir mussten diesen Mechanismus zuerst einmal entdecken. Jetzt, wo wir ihn kennen, können wir Medikamente gegen das Metabolische Syndrom entwickeln“, erklärt Seniorautor Dr. Masahiro Morita, Assistenzprofessor für Molekularmedizin am Sam and Ann Barshop Institute for Longevity and Aging Studies des  Health Science Center der University of Texas.

„Wir haben einen Enzyminhibitor, den wir spezifischer machen wollen, um seine Wirkung zu verstärken“, fügt Erstautorin Sakie Katsumura, Postdoktorandin im Morita-Labor, hinzu.

Das Leberenzym namens CNOT6L-Deadenylase schaltet Messenger-Ribonukleinsäuren (mRNAs) aus, die normalerweise genetische Anweisungen vom Zellkern zu Stellen in der Zelle transportieren, an denen zwei Leberproteine ​​hergestellt werden.

Eines der Proteine, der Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15 (GDF15), sendet Signale an zwei Regionen des Rautenhirns, um die Nahrungsaufnahme zu kontrollieren. Der andere, der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21), sendet Signale an braunes und weißes Fettgewebe, um den Energieverbrauch zu erhöhen. CNOT6L-Deadenylase behindert die Übertragung des mRNA-Codes sowohl für GDF15 als auch für FGF21.

Der erste CNOT6L-Inhibitor seiner Klasse, genannt iD1, stabilisierte Leber-GDF15- und FGF21-mRNAs bei adipösen Mäusen und erhöhte die Spiegel der beiden Proteine ​​im Blut. Nach zwölf Wochen fraßen die behandelten Nagetiere 30 Prozent weniger Futter und wiesen ein um 30 Prozent reduziertes Körpergewicht auf. Der Energieverbrauch im Fettgewebe stieg um etwa 15 Prozent, während das Leberfett um 30 Prozent abnahm. Mit iD1 behandelte Mäuse zeigten außerdem eine verbesserte Insulinsensitivität und niedrigere Blutzuckerwerte.

„Bei der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen ist das Targeting von mRNA ein ziemlich neues Konzept“, erläutert Co-Autor Dr. Nicolas Musi, Leiter des Sam and Ann Barshop Institute. „Wir haben hier eine neue Plattform für Überlegungen dazu, wie diese Gruppe von Krankheiten behandelt werden kann.“