Bluthochdruck: Lichtschaltbarer Wirkstoff könnte die Therapie verbessern

Forschende des Paul Scherrer Instituts (PSI) haben einen lichtschaltbaren Wirkstoff gegen Bluthochdruck unter die Lupe genommen: Sie haben beobachtet, wie sich das Molekül von der einen in die andere Form wandelt und wie dies seine Wirksamkeit im Organismus beeinflusst.

Ein Medikament am geeigneten Ort blitzschnell wirksam oder unwirksam machen − daran forscht die Photopharmakologie. Ziel sind medizinische Wirkstoffe, die sich mit Licht einer bestimmten Wellenlänge ein- und ausschalten lassen. Eingenommene Medikamente könnten dann gezielt über das Bestrahlen mit Licht in nur einem Teil des Körpers aktiviert werden. Im restlichen Körper bliebe das Medikament unwirksam – dadurch kommt es zu weniger Nebenwirkungen. Ein Arzneimittel, das beispielsweise am Herzen seine blutdrucksenkende Wirkung entfalten soll, ließe sich dann nur dort anschalten. Und andere Organe mit den gleichen Andockstellen für den Wirkstoff blieben unbehelligt.

Forschende am Zentrum für Life Sciences am PSI haben jetzt auf molekularer Ebene beobachtet, wie ein lichtschaltbarer Wirkstoff mit seinem biologischen Rezeptor interagiert. Vor allem haben sie herausgefunden, warum das Medikament seine Wirksamkeit ändert. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Angewandte Chemie“ veröffentlicht.

Schaltbarer Betablocker im Fokus

„Zu beobachten, was genau an solchen Rezeptoren geschieht, wenn sich ein Wirkstoff durch Licht verändert, ist ein wichtiger Schritt, damit lichtschaltbare Medikamente in der Klinik Realität werden können“, kommentiert Co-Autor Jörg Standfuss vom PSI.

Konkret beobachteten die Forschenden den Betablocker Photoazolol-1. Dieses Molekül ist einem Mittel nachempfunden, das seit Jahrzehnten gegen Bluthochdruck und bei Herzrhythmusstörungen verschrieben wird. Photoazolol-1 entfaltet seine Wirkung, wenn es im Körper an einen Rezeptor aus der Klasse der β-adrenergen Rezeptoren bindet.

Kooperationspartner vom Forschungsinstitut Consejo Superior de Investigaciones Científicas in Barcelona (Spanien) haben Photoazolol-1 entwickelt als ein Molekül, das sich mit Licht schalten lässt. Im Vergleich zur medizinisch gebräuchlichen Variante enthält es eine zusätzliche Atomgruppe, eine Azobenzol-Gruppe. „Diese Atomgruppe klappt um, wenn man sie mit violettem Licht bestrahlt. Dann hat das Photoazolol-1 einen abgeknickten Teil und wird insgesamt sehr viel sperriger“, erklärt Quentin Bertrand, einer der beide Erstautoren der neuen Veröffentlichung. Die Umwandlung geschieht innerhalb von Picosekunden.

Regelbar statt nur ein und aus

Wie die Forschenden am PSI herausfanden, fügt sich die gerade Form des Photoazolol-1 hervorragend in die Bindungstasche eines bestimmten Rezeptors ein, der vor allem in der Lunge vorkommt. Wandelt sich – durch Licht getriggert – das Molekül in die gebogene Form, passt es zwar noch in die Bindungstasche, bindet dort aber schlechter an den Rezeptor und kann ihn nicht mehr so gut inaktivieren.

„Wir haben hier also einen synthetischen Lichtschalter eingefügt, der die Rezeptoraktivität verändern kann“, fasst Jörg Standfuss zusammen. Das Besondere: „Die neue Verbindung verlässt dennoch nicht die Bindungstasche. Das Molekül bleibt stecken und blockiert nach wie vor die Andockstelle für Adrenalin.“ Das heißt, der Betablocker reduziert weiterhin Stressreaktionen des Körpers, allerdings mehr in passiver Form statt wie zuvor in aktiver Form.

„Wir sprechen bei Rezeptoren oft von Schaltern, was impliziert, dass es nur eine Ein- und eine Aus-Version gibt“, so Bertrand. „Aber in Wirklichkeit sind Rezeptoren eher wie Regler, mit denen sich ein Prozess verstärken oder abschwächen lässt.“ Übertragen bedeutet das: Die gebogene Form des Betablockers stoppt den Regler in einer bestimmten Stellung, sodass niemand mehr daran drehen kann. Allerdings ist die gebogene Form auch weniger stabil und wandelt sich mit der Zeit wieder in die gerade Form zurück. Wer es schneller haben will, kann sie mit grünem Licht bestrahlen.

Schnellerer Herzschlag ausgelöst

Im Labor der spanischen Kooperationspartner hatte sich bereits gezeigt, dass das Prinzip funktioniert: Die Forschenden hatten Herzzellen das mit dem Schalter versehene Photoazolol-1 über eine Nährlösung aufnehmen lassen. Wenn sie die Zellen anschließend mit Licht bestrahlten, konnten sie darüber steuern, wie schnell die Herzzellen schlugen.„Mit unseren neuen Messungen am PSI haben wir nun die atomare Basis dafür gefunden, um zu verstehen, warum genau das passiert, was man in bisherigen Zell-Experimenten beobachten konnte“, erklärt Standfuss.

Die jetzigen Untersuchungen wurden am Freie-Elektronen-Röntgenlaser SwissFEL am PSI durchgeführt. Nur mit dieser Art Großforschungsanlage lassen sich die ultraschnellen molekularen Vorgänge sichtbar machen. Die kurzen, intensiven Lichtpulse des SwissFEL erzeugen so etwas wie die Einzelbilder eines Films und erlauben somit zeitaufgelöste Messungen.

Weitere Studien geplant

Die neue Studie liefert nach Angaben der Autoren die Grundlage dafür, bessere schaltbare Wirkstoffe zu entwickeln. „Das Design solcher Moleküle ist oft ein Ratespiel, es läuft nach Versuch und Irrtum“, erklärt Bertrand. „Wir haben jetzt gezeigt, dass wir mit dem SwissFEL im Detail beobachten können, was passiert, wenn sich lichtschaltbare Wirkstoffe am Rezeptor umwandeln.“ Das helfe beim Design neuer Verbindungen.

Das Forschungsteam will das Ganze nun breiter aufstellen: Ziel sei es, nun auch andere Rezeptoren und ihre Andockpartner unter die Lupe zu nehmen. Denkbar wäre beispielsweise ein lichtschaltbares Histamin, dessen Rezeptor bei Autoimmunreaktionen eine Rolle spielt. Auch Moleküle, die an Adenosin-Rezeptoren docken, ließen sich mit einem Schalter versehen.