Bösartiger Tumor bei Kindern: Neuer Krankheitsmechanismus aufgedeckt

Um die Behandlung von Neuroblastomen  weiter zu optimieren, müssen die Mechanismen der Tumorentstehung besser verstanden werden. In der Arbeitsgruppe von Prof. Holger Scholz am Institut für Translationale Physiologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin wurde mit finanzieller Unterstützung der Wilhelm Sander-Stiftung ein neuer molekularer Signalweg entdeckt, der bei Sauerstoffmangel in Neuroblastomzellen aktiviert wird und das Tumorwachstum fördern kann.

Neuroblastome treten zumeist sporadisch auf. Lediglich in ca. 1 Prozent der Fälle wird eine familiäre Häufung beobachtet. Generell ist der Krankheitsverlauf stark vom Risikoprofil der Patienten abhängig. Zu den wichtigsten Risikofaktoren zählt eine Vervielfältigung des MYCN-Krebsgens in Neuroblastomen. Ein Sauerstoffmangel (Hypoxie), der in rasch wachsenden Tumoren mit hohem Sauerstoffverbrauch und geringer Durchblutung auftreten kann, gilt ebenfalls als ungünstiger Prognosefaktor.

Interessanterweise wird nicht selten eine spontane Rückbildung von Neuroblastomen beobachtet. Dies weckt die Hoffnung, dass Neuroblastom-Patienten, insbesondere solche mit günstigem Risikoprofil, grundsätzlich geheilt werden können. „Die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien setzt allerdings ein besseres Verständnis derjenigen Mechanismen voraus, die für die Entstehung und das Wachstum von Neuroblastomen verantwortlich sind“, so Scholz.

Vor diesem Hintergrund hat der Wissenschaftler mit seiner Arbeitsgruppe die Auswirkungen eines reduzierten Sauerstoffangebots auf Neuroblastomzellen untersucht. Dabei stellte sich heraus, dass insbesondere Neuroblastomzellen mit MYCN-Vervielfältigung bei Sauerstoffmangel das WT1-Gen anschalten. Die Aktivierung des WT1-Gens war in den untersuchten Neuroblastomzellen durch Hypoxie-induzierbaren Faktor 2 (HIF-2) vermittelt (s. Abb.).

WT1 wurde ursprünglich als ein Molekül identifiziert, das die Ausbildung von Nierentumoren bei Kindern unterdrückt. Spätere Untersuchungen haben gezeigt, dass WT1 in verschiedenen bösartigen Tumoren, u.a. in Lungen-, Prostata- und Eierstockkarzinomen, vorkommt. Dies hat zu der Auffassung geführt, dass WT1 in manchen Geweben das Tumorwachstum fördert. WT1 konnte auch in besonders aggressiv wachsenden Neuroblastomen nachgewiesen werden.

Funktionell handelt es sich bei WT1 um einen Transkriptionsfaktor. WT1-regulierte Gene kontrollieren u.a. die Teilung und Differenzierung von Zellen und spielen für die normale Entwicklung eine wichtige Rolle. Durch Auswertung von Patientendaten konnten die Forschenden nachweisen, dass Neuroblastome mit hohem Gehalt an HIF-2 und WT1 einen ungünstigen klinischen Verlauf nehmen und mit signifikant geringeren Überlebensraten einhergehen (Abb. D).

Zukünftige Arbeiten sollten nach Aussagen der Wissenschaftler darauf ausgerichtet sein, die neu gewonnenen Erkenntnisse an einer größeren Anzahl von Neuroblastomen zu überprüfen und damit der Entwicklung neuer Therapiekonzepte den Weg zu bahnen.