Brustkrebs: Mutationen im Gen BRCA1 können die Fruchtbarkeit beeinträchtigen

Wissenschaftler der Universität Oregon (UO), USA, haben einen Mechanismus aufgedeckt, durch den das Brustkrebsgen BRCA1 die Fruchtbarkeit bei Frauen beeinflussen kann.

Mutationen im Gen BRCA1 erhöhen das Risiko einer Person, an Brustkrebs zu erkranken, drastisch. Und BRCA1-Patientinnen haben oft mit Fruchtbarkeitsstörungen zu kämpfen, die über die Nebenwirkungen der Krebsbehandlung hinausgehen. Wie die US-Forscher nun herausgefunden haben, spielt BRCA1 eine wichtige Rolle bei der Qualitätskontrolle während des spezialisierten Zellteilungsprozesses, aus dem Eizellen und Spermien entstehen. Wenn BRCA1 mutiert ist und diese Aufgabe nicht erfüllen kann, kommt es bei der Entwicklung von Ei- und Samenzellen zu zahlreichen genetischen Fehlern, die zu Unfruchtbarkeit führen können.

„Man hat angenommen, dass BRCA1 beteiligt ist, aber der Mechanismus, wie es beteiligt ist, war weitgehend unbekannt“, kommentiert Prof. Diana Libuda von der UO. Die Forschungsergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „eLife“ veröffentlicht.

Verlauf der Studie

Die Wissenschaftler untersuchten im Labor von Libuda, die molekularen Mechanismen der DNA-Reparatur während der Meiose. Fehler während dieses Prozesses führen zu genetischen Mutationen in lebenswichtigen Fortpflanzungszellen, die dann über Generationen weitergegeben werden oder Unfruchtbarkeit verursachen können, erklären sie. Das Labor forscht mit C. elegans, einer winzigen Wurmart. Obwohl die Würmer nur die Größe eines Stecknadelkopfes haben, teilen sie die meisten Gene mit dem Menschen. Das mache sie zu gut geeigneten Kandidaten, um die genetischen Mechanismen hinter Schlüsselfunktionen wie der Fortpflanzung zu erforschen, heißt es weiter.

In den Würmern können Wissenschaftler genetische Veränderungen vornehmen und dann schnell sehen, wie sie sich über Generationen hinweg auswirken – eine Forschung, die an menschlichen Probanden nicht möglich ist. Ei- und Samenzellen verfügen über spezielle Mechanismen zur Reparatur von DNA-Brüchen, die während ihrer Entwicklung auftreten. Diese Brüche sind ein wesentlicher Bestandteil der Spermien- und Eizellenbildung und schaffen genetische Vielfalt, wenn Chromosomen genetische Informationen austauschen. Wenn die DNA bricht und dann repariert wird, hinterlässt der Prozess normalerweise eine kleine Narbe. Die Reparaturprozesse bei der Bildung von Spermien und Eizellen verlaufen jedoch normalerweise nahtlos und hinterlassen keine genetischen Spuren. Das machte es schwer, sie zu untersuchen, erklären die Autoren.

Unsichtbare Reparaturen erkennen

Vor einigen Jahren entwickelte das Labor von Libuda einen Weg, diese unsichtbaren Reparaturen zu erkennen, indem es Würmer so züchtete, dass sie ein Gen für ein fluoreszierendes Protein an einer bestimmten Stelle tragen. Das Gen ist zunächst gespalten, so dass es nicht funktioniert. Doch wenn die DNA an dieser Stelle bricht und repariert wird, kommen die beiden Hälften des fluoreszierenden Gens zusammen, und der Wurm leuchtet. Die Forscher können feststellen, ob ein Bruch und eine Reparatur stattgefunden haben, indem sie schauen, welche Würmer leuchten.

Dieser Ansatz hat es ihnen ermöglicht, herauszufinden, wie BRCA1 und andere Gene die Fruchtbarkeit beeinflussen. BRCA1 ist ein Qualitätskontrollgen während der Eizellenbildung, das dafür sorgt, dass DNA-Reparaturen in der richtigen Weise ablaufen, wie das Team gezeigt hat. Es bremst einen fehlgeleiteten DNA-Reparaturprozess, der durch Mikrodeletionen winziger DNA-Abschnitte zahlreiche genetische Fehler einführt. „Diese speziellen Arten von Narben, die durch Mikrodeletionen entstehen, stehen in Zusammenhang mit einem anderen Signalweg, der hochgradig mutagen ist“, so Libuda. „Man geht davon aus, dass er normalerweise unterdrückt wird, weil er diese Mikrodeletionen verursacht, die schlecht sind. Wir haben herausgefunden, dass BRCA1 wichtig ist, um sicherzustellen, dass dieser Weg nicht genutzt wird“, fügt sie hinzu.

Der lebenslange Vorrat an Eizellen eines Menschen entwickelt sich, wenn er ein Fötus ist, und dann beginnen auch Fruchtbarkeitsprobleme wie eine geringe Eierstockreserve. „Wenn diese Brüche nicht korrekt repariert werden, werden die Eizellen – Zellen, die Eizellen produzieren – vielleicht nie reif“, erklärt Libuda weiter.

Weitere Studien

Obwohl BRCA1 häufig mit der Gesundheit von Frauen in Verbindung gebracht wird, seien Brustkrebs – und Unfruchtbarkeit – keine reinen Frauenprobleme, betonen die Wissenschaftler. Libudas Team untersucht nun nach eigenen Angaben, wie BRCA1 speziell die Lebensfähigkeit von Spermien beeinflusst. Sie untersuchen auch andere Gene, die an der DNA-Reparatur während der Ei- und Spermienbildung beteiligt sein könnten.