Brustkrebs- und Melanom-Hirnmetastasen: Forscher entdecken unterstützenden Mechanismus, indem sie Neuroinflammation auslösen

In einer neuen Studie der Universität Tel Aviv, die in der Zeitschrift “Nature Cancer” veröffentlicht wurde, identifizierten und charakterisierten Wissenschaftler einen neuen Mechanismus, der die Bildung von Hirnmetastasen erleichtert.  Zudem stellten sie fest, dass die Beeinträchtigung dieses Mechanismus die Entwicklung von Hirnmetastasen bei Mäusen signifikant reduzierte.

Die Forschung wurde von Prof. Neta Erez, Chefin des Labors für die Biologie von Tumoren der Abteilung für Pathologie an der Medizinischen Fakultät Sackler, und Mitgliedern ihres Teams geleitet: Omer Adler, Yael Zeit und Noam Cohen, in Zusammenarbeit mit Prof. Shlomit Yust Katz vom Rabin Medical Center (Beilinson Hospital) in Petah Tikva, Israel, und Prof. Tobias Pukrop vom Krankenhaus Regensburg, Deutschland. Die Studie wurde von der Melanoma Research Alliance (MRA), dem Cancer Biology Research Center der Universität Tel Aviv, dem Personalised Medicine Program der Israel Science Foundation (ISF IPMP) und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) unterstützt.

Hirnmetastasen sind eine der tödlichsten Formen von Krebsmetastasen. Sie sind 2- bis 10-mal häufiger als Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS). Trotz der Fortschritte, die in den vergangenen Jahren bei der Entwicklung neuartiger Behandlungen für Melanome und Brustkrebs erzielt wurden, bleiben Hirnmetastasen hochgradig tödlich, mit düsteren Überlebensraten von <1 Jahr in vielen Fällen. Die Inzidenz von Hirnmetastasen hat in den letzten Jahren zugenommen, wahrscheinlich als Folge von Verbesserungen der diagnostischen Methoden sowie Fortschritten in der Behandlung von Metastasen in anderen Organen. Daher ist die Entwicklung besserer therapeutischer Strategien für Hirnmetastasen dringend erforderlich.

In dieser neuen Studie der Universität Tel Aviv zeigen die Forscher, dass Lipocalin-2 (LCN2) ein Schlüsselfaktor bei der Auslösung von Neuroinflammation im Gehirn ist. Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass hohe LCN2-Spiegel im Blut von Patienten und in Hirnmetastasen verschiedener Krebsarten mit der Progression und einer verkürzten Überlebenszeit verbunden sind. LCN2 ist ein sezerniertes Protein, das im angeborenen Immunsystem funktioniert und ursprünglich aufgrund seiner Fähigkeit, Eisenmoleküle zu binden, und als Teil des Entzündungsprozesses bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen entdeckt wurde. LCN2 wird von einer Vielzahl von Zellen produziert und es wurde gezeigt, dass es an mehreren krebsbedingten Prozessen beteiligt ist.

„Unsere Ergebnisse enthüllen einen bisher unbekannten Mechanismus, vermittelt durch LCN2, der eine zentrale Rolle für die wechselseitigen Interaktionen zwischen Immunzellen, die zum Gehirn rekrutiert werden (Granulozyten) und Gehirn-Gliazellen (Astrozyten) bei der Förderung von Entzündungen und der Bildung von Hirnmetastasen aufzeigt”, erläutert Seniorautorin Prof. Neta Erez. “Die Ergebnisse etablieren LCN2 als neuen prognostischen Marker und potenziellen therapeutischen Angriffspunkt.”

In der Studie verwendeten die Forscher Modelle von Melanom- und Brustkrebs-Hirnmetastasen, um den Mechanismus aufzudecken, durch den die Neuroinflammation in der metastatischen Nische im Gehirn aktiviert wird.

Erez fügt hinzu: „Wir zeigen, dass Signale, die vom Primärtumor ins Blut abgegeben werden, die entzündungsfördernde Aktivierung von Astrozyten im Gehirn stimulieren. Die Astrozyten fördern die Rekrutierung von Entzündungszellen aus dem Knochenmark (Granulozyten) ins Gehirn, und diese wiederum werden zu einer Hauptquelle der Signalgebung durch LCN2. Wir demonstrierten die Bedeutung von LCN2 für die Entwicklung von Metastasen, indem wir seine Expression in Mäusen genetisch hemmten. Dies führte zu einer signifikanten Verringerung der Neuroinflammation und einer Verringerung von Hirnmetastasen. Darüber hinaus korrelierten in Blut- und Gewebeproben von Patienten mit Hirnmetastasen von 3 Krebsarten die LCN2-Spiegel im Blut mit der Progression und mit einem kürzeren Überleben, was LCN2 als potenziellen prognostischen Marker für Hirnmetastasen positioniert.”

„Wir haben die LCN2-Proteinspiegel im Blut und in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) von Mäusen mit Hirnmetastasen analysiert und festgestellt, dass die LCN2-Spiegel bei Mäusen mit Melanom- und Brustkrebsmetastasen im Vergleich zu gesunden Mäusen stark angestiegen sind”, führt die Wissenschaftlerin weiter aus. “Wichtig dabei: Eine Erhöhung von LCN2 im Blut ging dem Nachweis von Hirnmetastasen per MRT voraus. Darüber hinaus entwickelten die Mäuse, bei denen die LCN2-Spiegel sehr hoch waren, später Hirnmetastasen, was LCN2 weiter als prädiktiven Marker für Hirnmetastasen etablierte.“

Die Forscher untersuchten auch, ob LCN2 im Blut von Melanompatienten zum Zeitpunkt der initialen Diagnose erhöht ist und ob es ein Prognosefaktor sein kann. Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten mit Melanom im Vergleich zu Proben gesunder Personen signifikant höhere LCN2-Spiegel in ihrem Blut aufwiesen. Auffallend war, dass Patienten, die Hirnmetastasen entwickelten, bereits vor der Diagnose der Metastasen signifikant höhere LCN2-Spiegel aufwiesen, und hohe LCN2-Spiegel im Blut korrelierten mit einem schlechteren Überleben.

Erez fasst zusammen: „Wir haben einen neuen Mechanismus identifiziert, bei dem LCN2 die Kommunikation zwischen Immunzellen aus dem Knochenmark und unterstützenden Zellen im Gehirn vermittelt, Entzündungsmechanismen aktiviert und damit das Fortschreiten von Metastasen im Gehirn unterstützt, und seine Bedeutung nachgewiesen. Die funktionellen und prognostischen Aspekte von LCN2, die wir bei Hirnmetastasen in Mausmodellen sowie bei Krebspatienten identifiziert haben, legen nahe, dass die Ausrichtung auf LCN2 eine wirksame therapeutische Strategie sein könnte, um das Wiederauftreten von Hirnmetastasen zu verzögern oder zu verhindern.”