Brustkrebs: Warum Hirnmetastasen der Kombination aus Strahlen- und Immuntherapie widerstehen

Eine Studie des Ludwig Cancer Research Institute, Schweiz, hat ein zentrales Hindernis für die Wirksamkeit einer vielversprechenden Kombination aus Strahlen- und Immuntherapie zur Behandlung von Hirnmetastasen nach Brustkrebs identifiziert.

Hirnmetastasen (BrMs), die bei bis zu 30 Prozent der Brustkrebspatientinnen auftreten, werden derzeit mit präzise ausgerichteten Strahlen behandelt, die das umliegende Nervengewebe schonen. Über 80 Prozent der mit einer solchen „stereotaktischen Radiochirurgie“ (SRS) behandelten Hirntumore sprechen auf die Behandlung an. Neue und ungezielte Metastasen sowie das Fortschreiten des Krebses in anderen Organen verkürzen die Überlebensdauer der Patientinnen jedoch typischerweise auf etwas mehr als ein Jahr.

Die Kombination von SRS mit einer Immuntherapie namens Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) ist vielversprechend für die Behandlung von BrMs, da analoge Ansätze mit Chemotherapie und ICB die Behandlungsergebnisse bei fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs verbessert haben, erklären die Autoren der neuen Studie. Vor diesem Hintergrund untersuchten Forscher um Johanna Joyce und Alumnus Vladimir Wischnewski von der Ludwig-Lausanne-Universität, Schweiz, ob die Kombinationstherapie die Behandlung von BrMs verbessern würde. Die Forschungsergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Cell Reports“ veröffentlicht.

Myeloide Zellen des Immunsystems im Fokus

In der aktuellen Studie berichten sie, dass Hirnmetastasen von Brustkrebs in Mausmodellen dieser Kombinationstherapie widerstehen, während Tumore außerhalb des Schädels auf die Behandlung anschlagen.

„Wir fanden heraus, dass Hirnmetastasen von Brustkrebs ein charakteristisches Tumormikromilieu kultivieren, das die Anti-Tumor-Immunität stark hemmt, selbst wenn sie durch eine Immuntherapie gestärkt wird“, erklärt Joyce. „Aber unsere Untersuchung hat auch die zellulären Übeltäter identifiziert, die zur Entstehung dieses immunsuppressiven Umfelds beitragen, sowie nützliche molekulare Marker aufgedeckt und Genexpressionsdaten generiert, die als Grundlage für die Entwicklung neuer und verbesserter Behandlungen für BrMs dienen sollen.“

Die Wissenschaftler haben gezeigt, dass die myeloiden Zellen des Immunsystems – insbesondere tumorassoziierte Makrophagen, deren gehirnresidente Varianten, Mikroglia und Neutrophile – eine Nische im Tumormikromilieu etablieren, die die Immunsuppression bei metastasierten und primären Hirntumoren reguliert. Obwohl diese Zellen Tumore angreifen können, werden sie häufig von Krebszellen umprogrammiert, um das Tumorwachstum zu fördern und Anti-Tumor-Immunreaktionen zu unterdrücken. Die wirksamsten Reaktionen dieser Art werden durch die CD8+ T-Zellen des Immunsystems vermittelt.

Aktivierung der CD8+ T-Zellen

Die Forscher entwickelten ein Protokoll zur Verabreichung von SRS an Hirntumoren bei Mäuse in Kombination mit ICB unter Verwendung von Anti-PD-1-Antikörpern. Diese deaktivieren die Bremsen, die CD8+ T-Zellen daran hindern, ihre zellulären Ziele zu zerstören. Das Grundprinzip dieser Kombination ist, dass Strahlentherapie Tumore teilweise durch die Stimulierung der Anti-Tumor-Immunität zerstört. ICB hat somit das Potenzial, den T-Zell-Arm des SRS-induzierten Immunangriffs auf Tumore synergistisch zu verstärken.

Wie sich herausstellte, geschah dies, als die SRS-ICB-Therapie in einem Mausmodell für Brustkrebsmetastasen auf primäre Brusttumoren angewendet wurde. Gegen Brustkrebs-BrMs gerichtet, erwies sich die Kombination jedoch als weitgehend wirkungslos, obwohl die Forscher beobachten konnten, dass CD8+ T-Zellen in die Hirntumoren eindrangen und durch Anti-PD-1-Antikörper angegriffen wurden.

„Dies deutete darauf hin, dass ein spezifisches Element im Mikroumfeld des Hirntumors die CD8+ T-Zellen inaktivierte“, betont Wischnewski. „Unsere Analyse identifizierte Neutrophile und Makrophagen als diese Akteure und zeigte, dass eine Subpopulation dieser myeloiden Zellen, die bestimmte Gene exprimierte, hauptsächlich für die funktionelle Unterdrückung der T-Zellen in den Hirnmetastasen verantwortlich war“, fügt er hinzu.

Insbesondere Neutrophile, die die Gene S100a8 und S100a9 exprimieren, sowie Makrophagen, die Trem2 exprimieren, waren in Ex-vivo-Experimenten die Hauptquellen der T-Zell-Immunhemmung. Myeloide Zellen mit ähnlichen Genexpressionsprofilen wurden bei Patienten mit anderen Arten von extrakraniellen Krebserkrankungen mit einem schlechten Ansprechen auf ICB und kürzeren Überlebenszeiten in Verbindung gebracht.