CAR-T-Zelltherapie bei Krebs kann Brain Fog verursachen

Nach einer Behandlung mit CAR-T-Zellen berichten Patienten manchmal von Brain Fog, Vergesslichkeit und Konzentrationsschwierigkeiten. Eine neue, von Stanford Medicine geleitete Studie zeigt, dass die CAR-T-Zelltherapie unabhängig von anderen Krebsbehandlungen leichte kognitive Beeinträchtigungen verursacht.

Dies geschieht über denselben zellulären Mechanismus wie kognitive Beeinträchtigungen durch zwei weitere Ursachen: Chemotherapie und Atemwegsinfektionen wie Grippe und COVID-19. Die Studie, die hauptsächlich an Mäusen durchgeführt wurde und am 12. Mai in „Cell“ online erschienen ist, identifiziert auch Strategien zur Behebung des Problems. Medikamente, die den „Nebel im Gehirn“ lindern, ermöglichen laut den Forschern eine bessere Erholung von Krebsimmuntherapien.

„Die CAR-T-Zelltherapie ist äußerst vielversprechend: Wir beobachten Langzeitüberlebende nach der CAR-T-Zelltherapie bei aggressiven Krebsarten und retten so Patienten, die sonst gestorben wären“, unterstreicht Seniorautorin Dr. Michelle Monje, Milan Gambhir Professorin für Pädiatrische Neuroonkologie. „Wir müssen alle möglichen Langzeitfolgen verstehen, einschließlich des neu erkannten Syndroms der immuntherapiebedingten kognitiven Beeinträchtigung, um therapeutische Ansätze zu entwickeln, die dies beheben.“ Erstautorin der Studie sind Dr. Anna Geraghty, leitende Wissenschaftlerin im Monje-Labor, und der Doktorand Lehi Acosta-Alvarez.

Kognitive Beeinträchtigungen nach einer CAR-T-Zelltherapie sind in der Regel mild; die Patienten entwickeln beispielsweise keine Demenz. Sie seien jedoch frustrierend und klängen möglicherweise nicht von selbst ab, so Monje. Bei Mäusen konnte ihr Team die Beeinträchtigung mithilfe von Substanzen, die bestehenden oder in der klinischen Entwicklung befindlichen Medikamenten ähneln, rückgängig machen – eine Behandlung könnte also relativ schnell verfügbar sein, so Monje.

„Wir sind sehr daran interessiert, wie sich Krebstherapien auf die Kognition auswirken, da dies die Lebensqualität der Patienten beeinflusst“, sagte Monje. „Und das ist besonders wichtig für Kinder, da sich ihr Gehirn noch in der Entwicklung befindet.“

Forschung zum Brain Fog

Die CAR-T-Zelltherapie wurde 2017 für die Behandlung der Akuten lymphatischen Leukämie zugelassen. Neben Leukämie werden CAR-T-Zellen mittlerweile auch zur Behandlung anderer Blutkrebsarten eingesetzt, darunter Multiples Myelom und einige Lymphom-Arten. Sie werden in klinischen Studien für verschiedene solide Tumore getestet. Monje und ihre Kollegen führen eine laufende Studie mit CAR-T-Zellen für tödliche Hirnstamm- und Rückenmarkstumore bei Kindern durch, die erste Erfolge zeigt.

Obwohl Patienten nach der CAR-T-Zelltherapie von Brain Fog berichten, gibt es erst wenige Studien zur Messung des Ausmaßes der kognitiven Beeinträchtigung durch die Therapie. Das Forschungsteam wollte ein umfassendes Verständnis der Situationen erlangen, in denen die CAR-T-Zelltherapie kognitive Beeinträchtigungen verursachen kann.

Die Wissenschaftler untersuchten Mäuse, bei denen Tumore im Gehirn, Blut, der Haut und den Knochen induziert wurden. Dabei wollten sie den Einfluss der CAR-T-Zelltherapie auf die Kognition in Kombination mit der Lokalisation der Tumore (Entstehung im Gehirn, Ausbreitung ins Gehirn oder Verbleib außerhalb des Gehirns) sowie das Ausmaß verstehen, in dem die manipulierten Zellen zusätzliche, begleitende Immunreaktionen hervorrufen. Vor und nach der CAR-T-Zellbehandlung führten die Forscher standardmäßige kognitive Tests an den Mäusen durch und maßen, wie die Mäuse auf ein neues Objekt reagierten und wie sie durch ein einfaches Labyrinth navigierten.

Die CAR-T-Zelltherapie verursachte leichte kognitive Beeinträchtigungen bei Mäusen, deren Krebs im Gehirn entstand, dorthin metastasierte und sich vollständig außerhalb des Gehirns befand. Die einzigen getesteten Mäuse, die nach der CAR-T-Zelltherapie keine kognitiven Beeinträchtigungen entwickelten, waren solche mit Knochenkrebs, der über die krebsbekämpfende Aktivität der CAR-T-Zellen hinaus nur minimale zusätzliche Entzündung verursacht.

„Genervte“ Mikroglia produzieren Zyto- und Chemokine

„Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass eine Immuntherapie allein ausreicht, um dauerhafte kognitive Symptome zu verursachen“, erklärte Monje. „Es ist auch die erste Arbeit, die die Mechanismen aufdeckt. Wir fanden genau die gleiche Pathophysiologie, die wir bei Brain-Fog-Syndromen beobachtet haben, die nach Chemotherapie, Bestrahlung und leichten respiratorischen COVID-19- oder Influenza-Erkrankungen auftreten.“

Die Forscher zeigten, dass die Immunzellen des Gehirns, die Mikroglia, eine Schlüsselrolle bei diesem Problem spielen. Zunächst werden die Mikroglia durch die körpereigene Immunreaktion aktiviert. Die aktivierten, „genervten“ Mikroglia produzieren entzündliche Immunmoleküle −Zytokine und Chemokine −, die ihrerseits weitreichende Auswirkungen auf das gesamte Gehirn haben. Besonders schädlich sind sie für Oligodendrozyten, die Gehirnzellen, die für die Bildung von Myelin verantwortlich sind. Myelin ist die fettige Substanz, die Nervenfasern isoliert und die Signalübertragung durch Nerven effizienter gestaltet. Eine verminderte Nervenisolierung führt zu kognitiven Beeinträchtigungen.

Die Wissenschaftler analysierten außerdem Proben des Hirngewebes von Probanden, die an der laufenden klinischen Studie des Teams zu CAR-T-Zellen für Rückenmarks- und Hirnstammtumore teilnahmen. Anhand postmortaler Gewebeproben bestätigten die Forscher, dass Mikroglia und Oligodendrozyten in der gleichen Weise dysreguliert zu sein scheinen, wie das Team dies bei Mäusen nach der CAR-T-Zelltherapie beobachtet hatte.

Brain Fog bei Mäusen erfolgreich beseitigt

An Mäusen testete das Forschungsteam Strategien zur Lösung der kognitiven Probleme. Die Wissenschaftler verabreichten den Mäusen eine Substanz, die die Mikroglia im Gehirn zwei Wochen lang dezimierte. Nach dieser vorübergehenden Dezimierung kehrten die Mikroglia im Gehirn in einen normalen, nichtreaktiven Zustand zurück. Die Mäuse waren nicht länger kognitiv beeinträchtigt.

Die Forscher verabreichten den Mäusen außerdem ein Medikament, das ins Gehirn gelangt und die Signale schädlicher Chemokine stört, indem es einen spezifischen Rezeptor für diese Moleküle blockiert.

„Allein dadurch konnte die Kognition wiederhergestellt werden“, sagte Monje und fügte hinzu, dass die Forscher nun untersuchen, wie sich die beiden Strategien – die vorübergehende Depletion der Mikroglia oder die Unterbrechung der Chemokin-Signale – sicher auf Patienten übertragen lassen, die eine CAR-T-Zelltherapie erhalten haben.

„Diese Forschung verdeutlicht erneut, dass es ein gemeinsames Prinzip gibt, das dem Brain-Fog-Syndrom zugrunde liegt“, erläuterte Monje. „Und diese Studie ist so spannend, weil wir nicht nur die für diese Pathophysiologie zentralen Zellen identifiziert, sondern auch ein molekulares Ziel gefunden haben, das wir untersuchen können, um es zu behandeln.“

Forscher der Grossman School of Medicine der New York University und der Washington University School of Medicine in St. Louis waren ebenfalls an der Forschung beteiligt.

Die Forschung wurde unterstützt durch Zuschüsse der Gatsby Charitable Foundation, der Howard Hughes Medical Institute Emerging Pathogens Initiative, eines National Institutes of Health Director’s Pioneer Award (DP1NS111132), des National Cancer Institute (P50CA165962, R01CA258384, R01CA263500 und U19CA264504), des National Institute of Neurological Disorders and Stroke (F31NS135948), des National Eye Institute (R01EY033353), des California Institute for Regenerative Medicine (CLIN2-12595), des Parker Institute for Cancer Immunotherapy, CureSearch, der McKenna Claire Foundation, der Unravel Pediatric Cancer Foundation, ChadTough Defeat DIPG, der Alex’s Lemonade Stand Foundation, der Yuvaan Tiwari Foundation, der Chambers-Okamura Endowed Directorship for Pediatric Neuro-Immuno-Oncology, der Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, Waxman Family Research Fund, Parekh Center for Interdisciplinary Neurology, Cure Alzheimer’s Fund und das MD Anderson Cancer Center Neurodegeneration Consortium.