Checkpoint-Inhibition wirkt bei mCRPC mit hoher Mutationslast

Die immunonkologische Therapie kann bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) offenbar doch eine Therapieoption sein – als Alternative zu Taxanen bei vorbehandelten Patienten mit hoher Mutationslast im Tumor.

Bisher konnte die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICPI) bei Prostatakrebs im Gegensatz zu anderen Tumorentitäten im Allgemeinen keine guten Erfolge erzielen. Als Grund dafür wird ein für T-Zellen ungünstiges Mikromilieu angenommen. Offenbar ist das bei vorbehandelten mCRPC-Patienten mit hoher Tumor-Mutationslast anders, wie US-Mediziner jetzt beim Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncologists (ASCO-GU) gezeigt haben.

Nicolas Sayegh vom Huntsman Cancer Institute der University of Utah präsentierte beim Treffen in San Francisco (USA) eine Beobachtungsstudie, in der nach seinen Angaben zum ersten Mal die Ergebnisse von ICPI und Taxan-basierter Chemotherapie bei mCRPC-Patienten verglichen wurden. Die Wissenschaftler untersuchten darüber hinaus die Abhängigkeit der Ergebnisse von Biomarkern wie der Tumormutationslast (TMB, Mutationen/Megabase) und der Mikrosatelliten-Instabilität. Es zeigte sich, dass Patienten mit TMB ≥10 einen deutlichen Vorteil der ICPI-Therapie gegenüber Taxanen hatten. Bei TMB <10 war das Gegenteil der Fall. Bei dem TMB-Grenzwert von 10 handelt es sich um einen für mehrere Tumoren validierten Biomarker.

Die Forscher assoziierten die genomischen Daten mit klinischen Variablen und Ergebnissen in einer Kohorte von Patienten mit mCRPC, die von Januar 2011 bis April 2021 behandelt wurden. Anonymisierte klinische Längsschnittdaten von 280 Krebskliniken in den USA wurden aus elektronischen Patientenakten abgeleitet und mit Genomtests verknüpft. 45 Patienten (14 mit TMB ≥10; 31 mit TMB <10) erhielten einen Anti-PD-1-ICPI als Monotherapie, 696 Patienten (30 mit TMB ≥10; 666 mit TMB <10) erhielten Taxane als Monotherapie, nach Ermessen des Arztes ohne Randomisierung. Für die Bewertung der Zeit bis zur nächsten Therapie (time to next therapy, TTNT) und des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) wurden Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen per Propensity-Gewichtung angepasst.

Die Patienten waren im Median 70 Jahre alt (IQR 64–76) und hatten einen medianen PSA-Wert von 79,4 (IQR 19,0–254). Der Performance-Score nach Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) betrug bei 108 (18,8%) Patienten 2 oder mehr. 644 (86,9%) Patienten hatten zuvor bereits systemische Behandlungen wegen mCRPC erhalten. Patienten, die ICPI vs. Taxane erhielten, hatten vor der Therapie ein vergleichbares Alter, auch die Werte für PSA, Hämoglobin und alkalische Phosphatase waren ähnlich. Etwa gleich viele in beiden Gruppen hatten vorher eine neuartige Hormontherapie der zweiten Generation und Opioide erhalten. Die ICPI-Patienten hatten im Median eine höhere TMB (3,5 [IQR 1,7–15] vs. 2,5 [IQR 1,3–3,8]; p<0,001) und höhere ECOG-Scores, außerdem hatten sie häufiger bereits Taxane erhalten (73,3% vs. 53,7%, p=0,01).

15,7 Monate längeres Gesamtüberleben

Bei Patienten mit auswertbarem PSA-Ansprechen waren keine Unterschiede in der Wirksamkeit von Taxanen im Abhängigkeit von der TMB zu verzeichnen. Kein Patient mit TMB <10 hatte einen PSA-Abfall von ≥50% unter ICPI, jedoch erreichten dies 4 von 9 Patienten mit TMB ≥10. Patienten mit TMB <10, die mit ICPI behandelt wurden, brauchten im Vergleich zu denen mit Taxan-Chemotherapie früher eine weitere Therapie (TTNT-Median 2,4 vs. 4,1 Monate; HR 2,7; 95%-Konfidenzintervall [KI] 1,7–4,0; p<0,001). Ihr OS war numerisch, aber nicht signifikant kürzer (Median 4,2 vs. 6,0 Monate; HR 1,08; 95%-KI 0,68–1,7; p=0,73). Im Gegensatz dazu kamen Patienten mit TMB ≥10, die einen ICPI erhielten, deutlich länger ohne eine Folgetherapie aus als die Taxan-behandelten (TTNT-Median 8,0 vs. 2,4 Monate; HR 0,37; 95%-KI 0,15–0,87; p=0,022), und sie überlebten erheblich länger, wobei der Unterschied auch signifikant war (OS-Median 19,9 vs. 4,2 Monate; HR 0,23; 95%-KI 0,10–0,57; p=0,0085). Von allen 741 Patienten hatten 44 eine TMB ≥10, bei 22 Patienten wurde eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) gemessen, und 20 Patienten hatten beides. Statistische Interaktionen mit den Behandlungen waren für TMB ≥10 (TTNT: p<0,001; OS: p=0,021) stärker als für MSI-H (TTNT: p=0,0038; OS: p=0,080).

“Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass ICPI eine praktikable Alternative zur Taxan-Chemotherapie für Patienten mit mCRPC mit TMB ≥10 sein könnte”, schließen die Autoren.

(ms)