Checkpoint-Resistenz beim Melanom: Genetischer Marker identifiziert

Ungefähr die Hälfte der Melanompatienten spricht nicht auf Checkpoint-Inhibitoren an. Eine neue Studie identifiziert mit der mitochondrialen Haplogruppe T einen genetischen Marker, der mit Immunresistenz assoziiert ist.

Unter Leitung von Forschenden des NYU Langone Health in New York, USA, wurde im Rahmen der Studie eine genetische Analyse von Blutproben aus der CheckMate-067-Phase-III-Studie durchgeführt, die an über 100 medizinischen Zentren in 19 Ländern läuft. Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten mit einer bestimmten genetischen Mutation, der sogenannten mitochondrialen Haplogruppe T (MT-HG-T), 3,46-mal weniger wahrscheinlich auf eine Checkpoint-Therapie ansprachen als Patienten ohne HG-T.

Die Forschenden fanden die HG-T-Veränderungen in den mitochondriellen Strukturen der immuntherapieresistenten Patienten. Mitochondriale DNA ist insofern einzigartig, als sie ausschließlich mütterlicherseits vererbt wird. Im Laufe der Zeit hat sich mitochondriale DNA weltweit in Subgruppen von A bis Z entwickelt, basierend auf gemeinsamen Mutationen. Die in „Nature Medicine“ online publizierten Ergebnisse begründen die Fokussierung auf mitochondriale DNA nicht nur mit deren einzigartiger Vererbungslinie, sondern auch mit früheren Arbeiten, die eine Rolle bei der Entwicklung von Immunzellen zeigten.

Im Rahmen der CheckMate-Studie wurden Immuntherapeutika wie Nivolumab – allein oder in Kombination mit einem weiteren Checkpoint-Inhibitor, Ipilimumab – zur Vermeidung eines postoperativen Rezidivs des Melanoms eingesetzt. Die Medikamente wirken, indem sie Moleküle (Checkpoints) auf der Oberfläche von T-Zellen blockieren, die normalerweise verhindern, dass diese Krebszellen angreifen. Tumorzellen nutzen diese Checkpoints, um der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen. Immuntherapien blockieren diese Checkpoints und machen Krebszellen wieder „sichtbar“ und angreifbar für Immunzellen.

Zusammenhang zwischen Haplogruppe T und Resistenz

Zur Validierung der CheckMate-Ergebnisse wurden die initialen Resultate mit Proben von 397 Patienten mit metastasierendem Melanom ähnlichen Alters und Geschlechts abgeglichen, deren Immuntherapie-Daten im Rahmen des International Germline Immuno-Oncology Melanoma Consortium (IO-GEM) am NYU Langone gespeichert sind. Auch hier zeigte sich erneut der Zusammenhang zwischen Immuntherapieresistenz und HG-T.

„Die Checkpoint-Immuntherapie ist in den letzten zehn Jahren zur Standardbehandlung bei Krebs geworden, insbesondere beim metastasierenden Melanom. Bislang war jedoch unklar, warum fast die Hälfte der Patienten nicht darauf anspricht“, so Kelsey Monson, Co-Studienleiterin und Epidemiologin.

Co-Studienleiter und Molekularbiologe Robert Ferguson ergänzt: „Unsere Studienergebnisse liefern erstmals wissenschaftliche Evidenz für einen genetischen Biomarker – das Vorliegen der mitochondrialen Haplogruppe T –, der helfen kann zu erklären, warum und bei wem eine Immuntherapie beim metastasierenden Melanom wahrscheinlich nicht wirkt.“

Biomarker ermöglicht gezielte Therapieentscheidungen

„Unsere Ergebnisse ermöglichen künftig einen Test auf das Vorliegen der Haplogruppe T, um Patienten zu identifizieren, die voraussichtlich nicht auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen. So könnten frühzeitig alternative Therapieoptionen erwogen und die Gesamtergebnisse verbessert werden“, sagt Seniorautor Tomas Kirchhoff, assoziierter Professor am Department of Population Health der NYU Grossman School of Medicine. Die Resultate würden außerdem nahelagen, dass auch andere mitochondriale Haplogruppen das Ansprechen auf Immuntherapien beeinflussen könnten, so Kirchhoff.

Zu den weiteren zentralen Befunden der Studie zählt, dass therapieresistente HG-T-Patienten mehr unreife T-Zellen aufwiesen als nichtresistente Patienten ohne HG-T. Diese mangelhafte Differenzierung wurde auf eine erhöhte Resistenz gegen reaktive Sauerstoffspezies (ROS) zurückgeführt, was auf einen durch HG-T vermittelten ROS-Schutz hindeutet, der die T-Zell-Antwort hemmt.

Kirchhoff betont, dass weitere Experimente erforderlich sind, um die genaue Rolle der mitochondrialen Genetik, des ROS-Stoffwechsels und der antitumoralen T-Zell-Immunität in der Krebstherapie zu klären. Der nächste Schritt ist eine prospektive klinische Studie, um zu prüfen, ob Patienten ohne HG-T unter Immuntherapie tatsächlich bessere Ergebnisse erzielen als solche mit HG-T und ob dies auch für andere mitochondriale Haplogruppen und Tumorarten gilt.