Chemischer Maßanzug für ein Alzheimer-Medikament

Trotz intensiver Forschung gilt die Alzheimer-Krankheit bis heute als unheilbar. ForscherInnen der Universität Göttingen sowie dem Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie Leipzig-Halle haben einen vielversprechenden Ansatz beschrieben, die Alzheimer-Krankheit zu behandeln.

Durch krankhafte Veränderungen im Gehirn werden PatientInnen mit fortschreitender Alzheimer-Krankheit immer vergesslicher und orientierungsloser, im schlimmsten Fall werden sogar nahestehende Verwandte nicht mehr erkannt. Selbst einfache Tätigkeiten im Haushalt können nicht mehr selbstständig durchgeführt werden und erfordern daher intensive Betreuung.

Bereits vor einigen Jahren hatte das Team um Prof. Hans-Ulrich Demuth vom Fraunhofer IZI in Halle die Entdeckung gemacht, dass ein bestimmtes Enzym des Hormonstoffwechsels aus dem menschlichen Gehirn neben seiner eigentlichen biologischen Funktion, der Hormonreifung, eine kritische, pathophysiologische Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit spielt. Erste Inhibitoren der Glutaminylzyklase, die bestimmte Stoffwechselvorgänge hemmen, lieferten bereits vielversprechende Ergebnisse.

Um diesen Wirkstoffen einen chemischen Maßanzug zu verpassen, untersuchte Prof. Kai Tittmann vom Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften gemeinsam mit ForscherInnen aus der Fakultät für Chemie der Universität Göttingen und den Kollegen aus Halle den Reaktionsmechanismus des Enzyms durch Proteinkristallographie. „So konnten wir erstmalig ,Schnappschüsse‘ des arbeitenden Enzyms erhalten“, sagt Tittmann.

Dadurch war es möglich, neuartige Inhibitoren zu bauen, deren Designprinzip der natürlichen Reaktion nachempfunden ist. Diese führen daher zu einer hochselektiven Bindung ohne die Gefahr gefährlicher Nebenwirkungen. Den WissenschaftlerInnen gelang es zudem, mit dem neuen Wirkstoff eine atomare Struktur der menschlichen Glutaminylzyklase zu lösen. Dies bildet eine wichtige Grundlage für den weiteren Ausbau der Inhibitoren. „Wir sind zuversichtlich, dass unsere Ergebnisse zur Entwicklung einer neuen, hochselektiven Generation von Alzheimer-Medikamenten führen wird“, erklärt Demuth.

Originalpublikation:
Kupski O et al. Hydrazides Are Potent Transition-State Analogues for Glutaminyl Cyclase Implicated in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease. Biochemistry 2020:59(28):2585–2591.