Cisplatin-Resistenz bei pädiatrischen Keimzelltumoren im Visier

Dr. Rachana Shah, stellvertretende Leiterin des Germ Cell Tumor Committee der US-amerikanischen Children’s Oncology Group, und ihr Team arbeiten daran, die Wirkung einer hypomethylierenden Substanz gegen die Cisplatin-Resistenz bei pädiatrischen Keimzelltumoren zu testen.

Keimzelltumoren werden seit den 1970er Jahren mit Cisplatin-basierter Chemotherapie behandelt. Während etwa 80 Prozent der Patienten gut auf Cisplatin ansprechen, ist dies bei den restlichen 20 Prozent nicht der Fall. Für diese Patienten sind die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt, und wenn der Krebs nach Zweit- und Drittlinientherapien wiederkehrt, liegt die krebsbedingte Mortalität bei mehr als 90 Prozent. In den letzten 35 Jahren wurden jedoch keine neuen Behandlungsmöglichkeiten eingeführt.

Shah, Interimsdirektorin des Solid Tumor Program am Cancer and Blood Disease Institute des Children’s Hospital Los Angeles, hofft, dieses Bild zu ändern. Als internationale Expertin für pädiatrische Keimzelltumoren – die am häufigsten die Hoden oder Eierstöcke betreffen – arbeitet sie mit Kollegen der Children’s Oncology Group und des Malignant Germ Cell International Consortium zusammen, um die Entwicklung neuer Behandlungsansätze voranzutreiben.

Kürzlich erhielten Shah und ihre Kollegen vom US-Verteidigungsministerium eine dreijährige Förderung in Höhe von einer Million US-Dollar zur Unterstützung ihrer Studien. Konkret untersucht das Team, ob ein neuartiges hypomethylierendes Mittel die Cisplatin-Resistenz bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit rezidivierten Keimzelltumoren umkehren kann. Das Team hat der Children’s Oncology Group eine klinische Studie der Phasen I/II vorgeschlagen.

Studienleiterin Shah berichtet im Interview, was das Team untersucht und was dies für andere Cisplatin-resistente Krebsarten bedeuten könnte.

Wie kam es zu dieser Forschung?

In einer kleinen Studie an erwachsenen Patienten vor einigen Jahren zeigte die Kombination eines neuartigen hypomethylierenden Wirkstoffs namens Guadecitabin mit Cisplatin bei Patienten mit Cisplatin-resistenten Keimzelltumoren vielversprechende Ergebnisse.

Dieser Wirkstoff wird nicht mehr hergestellt, aber im Jahr 2020 hat die Food and Drug Administration einen anderen hypomethylierenden Wirkstoff für zwei Blutkrebsarten bei erwachsenen Patienten zugelassen. Unsere Gruppe ist sehr gespannt darauf, dieses neue Medikament zu untersuchen und herauszufinden, ob es helfen könnte, die Cisplatin-Empfindlichkeit wiederherzustellen.

Warum ist die Methylierung ein vielversprechender Angriffspunkt?

Vor etwa einem Jahrzehnt fanden Forscher unseres Konsortiums als erste heraus, dass epigenetische Veränderungen mit Cisplatin-Resistenz bei Keimzelltumoren in Verbindung stehen könnten. Diese präklinische Arbeit zeigte, dass Keimzelltumoren, die gegen Cisplatin resistent sind, einen Überschuss einer bestimmten Modifikation der Tumor-DNA aufweisen, die als Methylierung bezeichnet wird und die beeinflusst, welche Gene an- und ausgeschaltet werden.

Warum werden Biomarker ein wichtiger Teil Ihrer Studie sein?

Eines der wichtigen Ziele dieser Studie ist es, die Tumormikroumgebung und die DNA-Methylierung besser zu verstehen. Wir werden uns dann Biomarker für die Methylierung ansehen und feststellen, ob sie mit klinischen Ergebnissen korrelieren – sowohl aus Sicht des Ansprechens als auch der Toxizität. Wir planen, zirkulierende Tumor-DNA und kleine RNA-Moleküle – „Mikro-RNAs“ – zu untersuchen und sie mit Tumormarkern in Blutproben zu korrelieren.

Das Ziel ist es, Biomarker zu identifizieren, die uns dabei helfen könnten, vorherzusagen, welche Patienten von einer zusätzlichen Behandlung mit einem hypomethylierenden Wirkstoff profitieren. Wir wollen nicht warten müssen, bis ein Rückfall auftritt. Können wir die Therapie direkt intensivieren, um die Empfindlichkeit eines Patienten gegenüber Cisplatin zum Zeitpunkt der Diagnose zu verbessern? Das ist das Ziel.

Was ist für Sie das Spannendste an dieser potenziellen Studie?

Erstens haben wir jetzt ein Medikament, das wir untersuchen können und das bereits von der FDA für eine andere Indikation zugelassen ist, was eine lange Verfügbarkeit gewährleistet. Wir werden auch in der Lage sein, die Mikroumgebung des Tumors besser zu untersuchen, was für die Entwicklung neuer Zielmoleküle für die Behandlung von entscheidender Bedeutung ist, um die Heilungschancen zu verbessern, weniger Nebenwirkungen zu verursachen und die Gesundheit und das Wohlbefinden von Krebsüberlebenden zu verbessern.

Es ist auch wichtig, Biomarker zu entwickeln, mit denen sich die Patienten identifizieren lassen, die am wahrscheinlichsten von neuen Medikamenten profitieren, damit denjenigen, die wahrscheinlich nicht darauf ansprechen, die Behandlung und ihre Nebenwirkungen erspart bleiben.

Und obwohl ein dringender Bedarf an neuen Ansätzen für junge Menschen mit rezidivierten Keimzelltumoren besteht, sind dies nicht die einzigen Tumore, die mit Cisplatin behandelt werden. Dies ist eine sehr häufiges Chemotherapeutikum, das sowohl bei Krebserkrankungen bei Erwachsenen als auch bei Kindern eingesetzt wird. Wenn unser Ansatz erfolgreich ist, könnte er bei anderen Tumorarten untersucht werden.