Comeback einer altbekannten Erkrankung – Interview zum Borna Disease Virus 1

Das zoonotische Potenzial der Bornaviren wurde 2015 publik, als sich 4 Menschen mit dem Bunthörnchen-Bornavirus 1 (variegated squirrel bornavirus 1, VSBV-1) infizierten und verstarben. Dass das klassische Borna Disease Virus 1 (BoDV-1) ebenfalls letale Enzephalitiden beim Menschen auslösen kann, wurde erstmals im Jahr 2018 beschrieben.

Im Jahr 2016 waren in Deutschland drei Transplantat-Empfänger von Organen desselben Spenders an schweren Gehirnentzündungen erkrankt. Zwei der Patienten starben etwa ein halbes Jahr nach der Transplantation, während der dritte schwer erkrankte, aber überlebte. (Studie 2.) Im März 2018 wurden erstmals auch Infektionen beim Menschen als Fehlwirt zweifelsfrei bestätigt. Die Studie 1.) beschreibt acht klinische Fälle einer durch BoDV-1 ausgelösten letalen Enzephalitis beim Menschen.

Der vom Friedrich-Loeffler-Institut (FLI) koordinierte und vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderte Forschungsverbund „Zoonotic Bornavirus Consortium“ (ZooBoCo) ist mit den Untersuchungen zum Vorkommen und zum zoonotischen Potenzial der Bornaviren beauftragt. Als Reservoirwirt des BoDV-1 gilt die Feldspitzmaus (Crocidura leucodon, Ordnung Insektenfresser), die den Erreger mit Urin, Kot und Speichel ausscheidet.

Herr Dr. Angstwurm, in der im Januar 2020 erschienenen Studie in „The Lancet Infectious Diseases“ haben Sie und Ihre Kollegen von letalen Enzephalitiden bei Menschen berichtet, die nachweislich durch das BoDV-1 ausgelöst wurden. Wie stellte sich das Krankheitsbild dar?

Angstwurm: Alle Aussagen, die wir als Kliniker machen können, beruhen auf den Erfahrungen weniger Patienten, da die Erkrankung erst kürzlich erkannt wurde und sehr selten zu sein scheint. Die bislang bekannten Patienten präsentierten sich alle mit dem Bild einer erregerbedingten Meningoenzephalitis (Entzündung des Gehirns und der Hirnhäute), also mit Symptomen einer allgemeinen Infektion wie Fieber, Abgeschlagenheit und neurologischen Beschwerden wie Kopfschmerzen, Wesensänderung und Bewusstseinsstörungen bis zum Koma. Zu Erkrankungsbeginn können MRT des Gehirns und der Liquor unauffällig sein. Am frühesten im zeitlichen Verlauf lassen sich wahrscheinlich Veränderungen im EEG (Hirnstrommessung) erkennen, die aber nicht spezifisch für eine Gehirninfektion sind. Im Krankheitsverlauf finden sich immer wieder wahrscheinlich typische Veränderungen im MRT, erste Untersuchungen hierzu stehen kurz vor der Veröffentlichung. (Studie 4.)) Auch der Liquor kann sich mit Fortschreiten der Erkrankung entzündlich präsentieren. Im klinischen Alltag würden wir bei einem Patienten mit einer schweren Enzephalitis eine serologische Untersuchung aus dem Blut auf BoDV-1 veranlassen, auch kann eine PCR aus dem Liquor versucht werden, wobei diese nach unserer Erfahrung nicht selten negativ bleibt. In einzelnen Fällen könnte die PCR aus einer Gewebsprobe aus dem Gehirn die Erkrankung sichern, was wir allerdings seit Verfügbarkeit der BoDV1-Serologie nicht mehr benötigen. Einzelne Patienten präsentierten sich auch mit dem Bild einer peripheren Neuropathie mit gewissen Ähnlichkeiten zu einer autoimmunen Polyneuroradikulitis, wobei bei allen eine Gehirnbeteiligung, ähnlich wie bei den anderen Patienten, auftrat. Der Verlauf ist bei einzelnen Patienten sehr rasch. Sie versterben innerhalb weniger Wochen. Bei anderen ist die Entwicklung langsamer; eine auch zwischenzeitliche Besserung der Beschwerden ist bislang nicht beobachtet worden. Sollte ein Patient an einer BoDV-1-Infektion versterben, sollte aus meiner Sicht immer eine Sicherung der Diagnose durch eine Obduktion angestrebt werden; auch kann uns das helfen, die Erkrankung besser kennenzulernen.

Welche Unterschiede gibt es im Vergleich zum Pferd?

Rubbenstroth: Generell ist der Verlauf der Erkrankung beim Menschen ähnlich wie der bei anderen Säugern. Die klinische Symptomatik ist von neurologischen Auffälligkeiten wie Verhaltensänderungen und Koordinationsstörungen bestimmt. Vom Tier kennen wir zudem mitunter auch untypische Verläufe, wie z.B. plötzliche Todesfälle ohne vorherige klinische Krankheit oder chronische Erkrankungen mit eher unspezifischen Anzeichen wie Inappetenz und Abmagerung. Ob es derartige Krankheitsverläufe auch bei infizierten Menschen gibt, werden zukünftige Untersuchungen zeigen müssen. Auch histopathologisch weisen Bornavirus-Infektionen bei Mensch und Tier dieselben Grundmuster auf, insbesondere eine nichteitrige Enzephalitis mit Infiltration von vor allem T-Lymphozyten sowie mitunter das Vorhandensein der sogenannten „Joest-Degen’schen Einschlusskörperchen“ in den Kernen infizierter Zellen.

Zur Übertragung: Könnte durch die rohe Verfütterung eines infizierten Rehs, z.B. seiner Wirbelsäule, an Jagdhunde eine Infektion angehen?

Rubbenstroth: Die Infektionswege vom natürlichen Reservoir des Virus, der Feldspitzmaus, auf die verschiedenen Fehlwirte sind nicht genau bekannt. Die Aufnahme von Futter, Wasser oder Staub, die mit den Ausscheidungen infizierter Feldspitzmäuse kontaminiert sind, wird bisher als wahrscheinlichste Möglichkeit angesehen. Der Eintritt in den Organismus könnte dann über die Riechschleimhaut oder Schleimhautläsionen in der Maulhöhle erfolgen, mit anschließendem Transport über den Riechnerv oder andere Gesichtsnerven in das Gehirn. Auch eine Infektion über Hautläsionen kann bisher nicht ausgeschlossen werden. Die Verfütterung von rohem Fleisch, insbesondere vom Wild, ist prinzipiell immer mit einem gewissen Risiko der Übertragung von Krankheitserrergern behaftet. Als Beispiel seien die auch in Deutschland noch immer sporadisch bei Hunden auftretenden Fälle der Aujetzky’schen Krankheit nach Verfütterung von rohem Wildschweinfleisch genannt. Es ist davon auszugehen, dass Schwarz- und Schalenwild für die BoDV-1-Infektion empfänglich ist. Bestätigte Infektionsfälle bei diesen Tierarten oder eine Übertragung durch Verfütterung ihres Fleischs sind bisher aber nicht beschrieben.

Wie sieht ein möglicher Infektionsweg beim Menschen aus? Erscheint es sinnvoll, Schlachthofpersonal aufgrund des Kontakts zu Knochenmehlstäuben, serologisch auf BoDV-1-Ak zu screenen?

Niller: Der wahrscheinlichste Infektionsweg ist in der vorherigen Antwort bereits skizziert worden. Direktkontakt zu Katzen ist ein sehr unwahrscheinlicher Übertragungsweg. Möglicherweise läuft es so: Feldspitzmäuse werden von Katzen nicht gefressen, weil sie ihnen nicht schmecken, sondern nach Hause gebracht. Der Katzenbesitzer nimmt die tote Spitzmaus mit bloßen Händen, wirft sie im Garten ins Gebüsch und fasst sich hinterher unbewusst ins Gesicht oder an die Nase und inokuliert sich dabei selbst den Erreger in die Riechschleimhaut. Knochenmehlstäube erscheinen als Übertragungsvehikel unwahrscheinlich, da das Virus im Wesentlichen nur im ZNS-Gewebe gefunden wurde. Wäre BoDV-1 durch Knochenmehlstäube übertragbar, dann wäre Enzephalitis bei Schlachthofarbeitern oder auch Pathologen als Berufskrankheit aufgefallen. Dennoch werden serologische Untersuchungen bei bestimmten Berufsgruppen wohl durchgeführt werden, allerdings mit niedriger Priorität und auch erst, wenn der Coronavirus-Notstand wieder beendet ist. Eine umfangreiche serologische Studie 3.) bei Tierärzten ist bereits durchgeführt worden und hat nur eine einzelne seropositive Tierärztin ausfindig gemacht. Sicher werden auch Patientengruppen mit neurologischen Erkrankungen gescreent werden.

Ist eine Übertragung durch Vektoren denkbar?

Rubbenstroth: Bornaviren allgemein (auch die aviären) sind selbst in ihren jeweiligen Reservoirwirten im Blut nur in vergleichsweise geringen Mengen nachweisbar. Eine Übertragung durch blutsaugende Arthropoden innerhalb des Reservoirs und auf Fehlwirte scheint daher sehr unwahrscheinlich. Eine Übertragung des Virus von Fehlwirt zu Fehlwirt auf diese Weise ist praktisch ausgeschlossen, da das Virus in Fehlwirten ohnehin fast ausschließlich auf ZNS und Auge beschränkt bleibt und außerhalb nur gelegentlich in vereinzelten Nervenfasern zu finden ist.

Erscheinen Übertragungen von Mensch zu Mensch demnach unmöglich?

Niller: Da das Virus in den Patienten bisher nur im ZNS nachweisbar war, erscheint eine Übertragung von Mensch zu Mensch – mit Ausnahme der Transplantation – unmöglich, auch bei sehr engem Kontakt unter Familienmitgliedern oder bei engem Kontakt in der Krankenpflege. Selbst Nadelstichverletzungen erscheinen in dieser Hinsicht ungefährlich. Eine Ausnahme könnte vielleicht eine Nadelstichverletzung des medizinischen Personals nach Liquorpunktion sein. Da die Viruskopienzahl im Liquor bei den bisherigen Patienten aber sehr niedrig war oder virale RNA gar nicht nachgewiesen werden konnte, ist selbst dieser Übertragungsweg fraglich.

Das BoDV-1 scheint fähig zu sein, eine Infektion in vielen verschiedenen Wirten auszulösen. Rein theoretisch würde man bei einem solchen Erreger mit einem weit verbreiteten Vorkommen rechnen, oder?

Rubbenstroth: Die Biologie der Bornavirus-Familie scheint es erforderlich zu machen, dass jedes der bekannten Bornaviren speziell an eine einzige Reservoirspezies (oder an eine kleine Gruppe von Reservoirwirten) angepasst ist. Beim BoDV-1 nimmt die Feldspitzmaus diese Rolle ein. Nur in diesem Wirt schafft es das Virus, das Immunsystem so zu umgehen, dass es sich im gesamten Wirtsorganismus ausbreiten kann. Dadurch kann es ausgeschieden und übertragen werden. Zudem verhindert das Virus so, dass das Immunsystem Schäden im Organismus hervorruft und sein Wirt daran frühzeitig erkrankt oder stirbt. Darüberhinaus kann BoDV-1 zwar auch auf ein großes Spektrum anderer Säuger und sogar auf das Huhn übertragen werden. Aufgrund der fehlenden Anpassung kann sich der Erreger jedoch nicht ungehindert ausbreiten. Er bleibt fast ausschließlich auf das ZNS beschränkt und kann daher auch nicht ausgeschieden/übertragen werden. Hinzu kommt, dass das Immunsystem bei seinem Versuch, das Virus aus dem Organismus zu eliminieren, in den infizierten Hirnarealen schwere Schäden verursacht (sogenannte Immunpathologie), die in der Folge zur Erkrankung und oftmals zum Tod des Wirts führen. Da BoDV-1 von den bekannten Fehlwirten nicht ausgeschieden und übertragen wird, ist seine Ausbreitung eng an den Reservoirwirt gebunden. Die Feldspitzmaus gilt aber als sehr standorttreu, wodurch die geringe Ausbreitungstendenz und das offenbar seit Jahrzehnten oder sogar Jahrhunderten weitgehend stabile, auf wenige Regionen in Deutschland, Österreich, der Schweiz und Liechtensteins begrenzte Endemiegebiet zu erklären ist. Eine tatsächliche genetische Anpassung an einen neuen Wirt ist für BoDV-1 bisher nur in Laborversuchen beobachtet worden, in denen das Virus über mehrere Passagen artifiziell von Maus zu Maus oder Ratte zu Ratte übertragen wurde.

Als problematisch hat sich bei Tieren erwiesen, dass nicht zu jedem Zeitpunkt der Infektion Antikörper nachweisbar sind, deckt sich das mit dem Nachweis bei Humanpatienten?

Rubbenstroth: Ja, auch beim Menschen sind in der Frühphase der Erkrankung oftmals noch keine Antikörper nachweisbar. Bei einem Teil der Patienten fand ein deutlicher Titeranstieg erst im klinisch schon weit fortgeschrittenen Krankheitsverlauf statt.

Beim Fehlwirt tritt die Schädigung des ZNS nicht nur durch direkte Wirkung des BoDV-1 ein, sondern vor allem auch durch die vom Wirt ausgehende T-Zellreaktion. Wo sehen Sie zukünftige Ansatzpunkte für eine erfolgreiche Therapie des Menschen? Wie schätzen Sie die Erfolgsaussichten einer immunsuppressiven Therapie ein, die die wirtseigenen immunologischen Prozesse eindämmt und zumindest den zeitlichen Verlauf der Erkrankung zu verlangsamen scheint?

Angstwurm: Da stehen wir erst ganz am Anfang. Wir haben Ideen, dass einzelne virostatische Substanzen wirksam sein könnten; ob die Therapie bei den schweren Fällen ausreichend früh begonnen werden kann, sodass eine Ausheilung ohne schwere Defizite möglich ist, steht in den Sternen. Von einem Einsatz einer Immunsuppression würde ich mir nur etwas versprechen, wenn ich ein wirksames virostatisches Medikament zur Verfügung hätte. Und ist es hilfreich, den Verlauf der Erkrankung nur zu verzögern, wenn am Ende doch kein gutes Ende steht?

Wie ist die „Staggering Disease“ der Katze einzustufen? Können Hunde erkranken an BoDV-1?

Rubbenstroth: Die „Staggering Disease“ der Katze und deren mögliche Verbindung zu BoDV-1 wurde vornehmlich in Schweden beschrieben. Ein endemisches Vorkommen von BoDV-1 in Schweden konnte bisher jedoch nicht nachgewiesen werden. Bei den vermeintlichen BoDV-1-Nachweisen bei schwedischen Katzen handelt es sich mit höchster Wahrscheinlichkeit um Laborartefakte, die in den 1990er und frühen 2000er Jahren in der Bornavirusdiagnostik und -forschung leider nicht unüblich waren. Bisher konnte ein Zusammenhang zwischen der „Staggering Disease“ und dem BoDV-1 oder einem anderen Bornavirus nicht nachgewiesen werden. Katzen und auch Hunde können sich dennoch grundsätzlich mit dem BoDV-1 infizieren und auch daran erkranken. Das haben experimentelle Infektionen von Katzen gezeigt, die in Deutschland und Schweden durchgeführt wurden. Die Berichte über bestätigte Fälle natürlicher BoDV-1-Infektionen beschränken sich jedoch auf lediglich 2 im Jahr 1998 publizierte Fälle einer Katze in der Schweiz und eines Hundes in Vorarlberg in Österreich. Der Krankheitsverlauf scheint dabei ähnlich zu sein wie von Pferd und Schaf bekannt.

Eine Studie 3.), die 736 Tierärzte im Endemiegebiet einschloss, erbrachte nur 1 seropositive Probe. Könnte dieser seropositive Befund ein Hinweis darauf sein, dass es auch beim Menschen individuelle, ‚harmlose‘ Verläufe geben könnte?

Rubbenstroth: Da Tierärzte in der Praxis vornehmlich mit den Fehlwirten des BoDV-1 Kontakt haben, besteht hierdurch kein erhöhtes Risiko. Anders verhält es sich mit dem Bunthörnchen-Bornavirus VSBV-1. Für dieses Virus fungieren exotische Hörnchen, vor allem Bunt- und Schönhörnchen, als Reservoirwirte, die das Virus auch ausscheiden können. Bei der Behandlung infizierter Tiere besteht auch für Tierärzte ein gewisses Infektionsrisiko. Einen Sonderfall stellen zudem Veterinärpathologen und ggf. auch in der Fleischbeschau tätige Kollegen dar, die durch ihre Tätigkeit in Kontakt mit potenziell infektiösen Materialien BoDV-1-infizierter Haustiere kommen können, wie z.B. Gehirn, Rückenmark oder dem Augeninneren. Daher ist darauf zu achten, dass die für diese Tätigkeiten ohnehin vorgeschriebenen erhöhten Sicherheitsmaßnahmen konsequent eingehalten werden. In Bezug auf die einzige im Rahmen der zitierten Studie serologisch positiv getestete humane Probe muss unbedingt darauf hingewiesen werden, dass dieser serologische Befund alleine keinesfalls als definitiver Nachweis einer BoDV-1-Infektion gewertet werden darf, insbesondere nicht basierend auf nur einer einzelnen Probe. Falsch positive Ergebnisse durch Kreuzreaktivitäten mit verwandten Bornaviren oder mit anderen antigenetisch ähnlichen Strukturen können in solchen Tests leider nie vollkommen ausgeschlossen werden. Insofern ist für die Bestätigung, dass es sich tatsächlich um eine Infektion mit dem BoDV-1 handelt, immer auch der direkte Erregernachweis notwendig. Dieser ist beim lebenden Patienten aufgrund der Lokalisation des Virus im ZNS jedoch sehr schwierig. Milde oder sogar asymptomatische BoDV-1-Infektionen sind auch für den Menschen nicht völlig auszuschließen. Da in der Studie sogar innerhalb eines Endemiegebiets nur eine sehr niedrige Seroprävalenz festgestellt werden konnte, ist mit einem häufigen und weit verbreiteten Auftreten solcher Fälle aber eher nicht zu rechnen.

Aktuelle Fallzahlen liegen nur in begrenztem Ausmaß vor. Das soll sich durch die Einführung einer Meldepflicht 2020 ändern. Beim Menschen gilt seit 01. März 2020 eine Meldepflicht. Wann kommt eine für Tiere?

Rubbenstroth: Eine Wiedereinführung der 2011 abgeschafften Meldepflicht ist für die nähere Zukunft auch für die Tiermedizin angedacht. Einen Zeitplan gibt es aber noch nicht. Grundsätzlich raten wir dazu, klinische und/oder serologische Verdachtsfälle von Borna´scher Krankheit bzw. von Bornavirus-Infektionen durch den direkten Nachweis des Erregers bestätigen zu lassen. Am FLI laufen derzeit im Rahmen von Dissertationen Untersuchungen zur Verbreitung des BoDV-1 in Deutschland. Daher bitten wir auch unabhängig von der Meldepflicht um die Mitteilung bestätigter Fälle und die Einsendung von Untersuchungsmaterialien zur weiteren Analyse. Zu näheren Informationen informieren Sie sich auf den Internet-Seiten des FLI NRL für Bornaviren: Friedrich-Loeffler-Institut (fli.de) und unseres ZooBoCo-Forschungsverbunds Homepage des Projektes ZooBoCo.

Herzlichen Dank an alle Beteiligten für das Gespräch.

Das Interview, das in Kompakt VetMed 02/2020 erschienen ist, führte Tierärztin Sigrun Grombacher. Es gibt den Stand der Erkenntnisse zum Zeitpunkt März 2020 wieder.

Ergänzung: Bornavirusinfektionen bei Säugetieren sind seit dem 31.3.2020 meldepflichtig. Die Meldung zieht keine tierseuchenrechtlichen Maßnahmen nach sich. (Quelle: FLI)

Bei Fragen zur DIAGNOSTIK ZU BORNA-VIREN beim Menschen ist das Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin eine geeignete Anlaufstelle.

Originalpublikationen:

1.) Zoonotic spillover infections with Borna disease virus 1 leading to fatal human encephalitis, 1999–2019: an epidemiological investigation – The Lancet Infectious Diseases

2.) Fatal Encephalitic Borna Disease Virus 1 in Solid-Organ Transplant Recipients | NEJM

3.) Low prevalence of Borna disease virus 1 (BoDV-1) IgG antibodies in humans from areas endemic for animal Borna disease of Southern Germany | Scientific Reports (nature.com)

4.) Bornavirus Encephalitis Shows a Characteristic Magnetic Resonance Phenotype in Humans – Finck – 2020 – Annals of Neurology – Wiley Online Library

Aktuellere Studien zum BoDV-1:

Active Case Finding of Current Bornavirus Infections in Human Encephalitis Cases of Unknown Etiology, Germany, 2018–2020 – Volume 27, Number 5—May 2021 – Emerging Infectious Diseases journal – CDC

Borna disease outbreak with high mortality in an alpaca herd in a previously unreported endemic area in Germany – Schulze – 2020 – Transboundary and Emerging Diseases – Wiley Online Library

New World camelids are sentinels for the presence of Borna disease virus – Malbon – – Transboundary and Emerging Diseases – Wiley Online Library