Computermodell MANAscore: Hilfe bei der Identifizierung krebsbekämpfender Immunzellen

US-Wissenschaftler haben ein Computermodell entwickelt, das für die Identifizierung tumorbekämpfender Immunzellen bei Patienten mit Lungenkrebs hilfreich sein kann, die mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) behandelt werden.

In der in „Nature Communications“ publizierten Studie stellen Erstautorin Zhen Zeng, Bioinformatikerin am Kimmel Cancer Center (USA), und Kollegen dar, dass ihr nur drei Gene berücksichtigendes Computermodell mit der Bezeichnung MANAscore Immunzellen erkennen kann, die bei der ICI-Therapie angezielt werden. Das Modell ermöglichte es den Forschenden auch, Unterschiede zu identifizieren, die mit dem Ansprechen der Patienten auf die Immuntherapie zusammenhängen.

Schwer zu findende tumoraktive T-Zellen

Die Onkologin Prof. Kellie Smith von Johns Hopkins Medicine (USA), Seniorautorin der Publikation erläutert: „Wir haben eine Methode entwickelt, um die Zellen zu identifizieren, die direkt von Immuncheckpoint-Inhibitoren angezielt werden ‒ und wenn wir sie identifizieren können, können wir sie auch untersuchen. Wenn wir das können, bedeutet das wiederum, dass wir bessere Biomarker und bessere Ziele für eine kombinierte Immuntherapie ausmachen können.“ Zeng ergänzt: „Tumoraktive T-Zellen sind für das Ansprechen eines Patienten auf die Therapie sehr wichtig, aber sie sind schwer zu finden.“

Smith war an der Entwicklung der MANAFEST-Technologie (Mutation-Associated NeoAntigen Functional Expansion of Specific T Cells) beteiligt. Gemeinsam mit Kollegen hatte sie dieses Verfahren im Jahr 2018 erstmals in „Cancer Immunology Research“ beschrieben. Ihr Ansatz kombinierte MANAFEST mit Einzelzellsequenzierung, um die seltenen Immunzellen bei sechs Patienten mit Lungenkrebs zu identifizieren – ein mühsamer Prozess, der mehrere Jahre dauerte und Millionen von Dollar kostete. Die ursprüngliche Studie zeigte, dass die durch die Immuntherapie aktivierten Immunzellen ein gemeinsames Genexpressionsprofil aufweisen. In der neuen Studie bauten Zeng, Smith und Kollegen auf diesen Erkenntnissen auf, um MANAscore zu entwickeln.

Nur drei statt mehr als 200 Gene

„Unser Modell ermöglicht es uns, einen zeitaufwendigen und teuren Prozess zur Identifizierung der Zielzellen der Immuntherapie zu überspringen“, erklärt Smith. „Es wird uns helfen herauszufinden, was diejenigen Patienten auszeichnet, die auf diese Therapien ansprechen. Wir sind nicht die Ersten, die ein solches Modelle entwickelt haben, aber was unseres auszeichnet, ist, dass es nur drei Gene verwendet. Das am häufigsten verwendete Modell hingegen erfordert mehr als 200 Gene.“

Das Team beobachtete auch wichtige Unterschiede bei den T-Zellen, die in den Tumoren von Patienten aktiviert wurden, die auf die ICI-Therapie ansprechen – verglichen mit jenen, bei denen dies nicht der Fall ist. Patienten, die darauf ansprechen, weisen einen höheren Anteil stammzellenähnlicher Gedächtnis-T-Zellen auf, die als Reservoir für neue Zellen dienen und sich zu vielen wirksamen Anti-Tumor-Zellen entwickeln können, erläutert Zeng. Diese Beobachtung könnte helfen zu erklären, warum Patienten besser darauf ansprechen können: Die stammzellenähnlichen Eigenschaften könnten es den T-Zellen erleichtern, sich zu einer Armee tumorbekämpfender Zellen zu vermehren. Um diese Beobachtungen zu bestätigen, sind weitere Studien erforderlich.

„Die stammzellenähnlichen Eigenschaften von T-Zellen sind entscheidend, da sie Selbsterneuerung und langfristige Persistenz ermöglichen“, erläutert Zeng. „Dies ermöglicht anhaltende Immunreaktionen und die Fähigkeit, sich bei Bedarf zu einer robusten Population von Effektor-T-Zellen zu entwickeln.“

Klinischer Test in der Entwicklung

In der Zwischenzeit arbeitet das Team an der Entwicklung eines klinischen Tests, der multispektrale Immunfluoreszenz-Panels verwendet, um die Drei-Gen-Signatur von T-Zellen zu identifizieren, die auf eine Immuntherapie reagiert. „Wir hoffen, unsere Drei-Gen-Signatur in einen Biomarker übersetzen zu können, den Kliniker zur Steuerung der Krebsbehandlung verwenden können“, sagt Smith.

Zeng verwendet ihr neues Modell auch, um festzustellen, ob die Nähe von T-Zellen mit der Drei-Gen-Signatur zu anderen Arten von Immunzellen, wie regulatorischen T-Zellen, dabei hilft, die Immunreaktion zu kontrollieren. „Wir wollen unser Modell auf räumliche Daten anwenden, um herauszufinden, ob Cell-to-Cell-Interaktionen zwischen tumorspezifischen T-Zellen und anderen Zelltypen klinische Outcomes beeinflussen“, kündigt die Bioinformatikerin an. Sie arbeitet außerdem mit anderen US-Laboren zusammen, um herauszufinden, ob MANAscore bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten eingesetzt werden kann. Die Wissenschaftler haben eine Datenbank mit Einzelzellsequenzierungsdaten für unterschiedliche Krebsarten erstellt und möchten den Score dafür einsetzen, krebsartspezifische T-Zell-Responder-Merkmale zu identifizieren.