COPD: Ionenkanal reguliert krankheitsförderndes Molekül

Bei der Lungenerkrankung COPD ist das Recycling eines krankheitsfördernden Moleküls durch einen bestimmten Ionenkanal beeinträchtigt, wie Forschende aufzeigen.

Von der COPD sind weltweit fast 300 Millionen Menschen betroffen, von denen jedes Jahr etwa drei Millionen sterben. Die COPD entsteht vor allem als Reaktion auf Umweltschadstoffe – insbesondere Zigarettenrauch – oder aufgrund von Gendefekten. Der LMU-Pharmakologe Prof. Christian Grimm vom Walther-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie konnte nun in Kooperation mit Prof. Martin Biel (Department Pharmazie) und Dr. Ali Önder Yildirim (Helmholtz Zentrum München) nachweisen, dass bestimmte Ionenkanäle in Immunzellen entscheidend an dem entzündlichen Geschehen beteiligt sind. Möglicherweise könnten diese Ionenkanäle Angriffsziele für neue Therapien sein, glauben die Forschenden.

Alveolarmakrophagen sekretieren verschiedene Entzündungsmediatoren, darunter die Makrophagenelastase MMP12. Von diesem Molekül war bereits bekannt, dass es die Entwicklung von Lungenemphysemen fördert, wenn es im Überschuss vorliegt. Wie die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nun in zwei unabhängigen Mausmodellen zeigen konnten, spielt der Ionenkanal TRPML3 bei der Regulation von MMP12 eine wesentliche Rolle: Der Kanal kommt in der Lunge fast ausschließlich in Alveolarmakrophagen vor. Wird er ausgeschaltet, zeigten die entsprechenden Knockout-Mäuse erhöhte MMP12-Level in der Lunge. Lungenfunktionstests bestätigten daraus folgende Lungenschäden, die sich durch die Behandlung mit Tabakrauch oder Elastase – beides fördert COPD – verschlimmerten.

Mithilfe verschiedener Methoden untersuchten die Forschenden daraufhin die Expression und Funktion von TRPML3 in der Lunge, um aufzuklären, wie die MMP12-Konzentration reguliert wird. „Zu unserer Überraschung fanden wir, dass bei COPD nicht die Sekretion von MMP12 beeinträchtigt ist, sondern die Endocytose. Durch die Entzündung wird also nicht mehr MMP12 ausgeschüttet, sondern die Wiederaufnahme von überschüssigem MMP12 durch TRPML3 funktioniert nicht genügend“, sagt Grimm. „Dazu passt auch, dass wir mithilfe der Patch-Clamp-Technologie nachweisen konnten, dass der Kanal vor allem in den sogenannten frühen Endosomen exprimiert wird, deren Funktion es ist, Partikel aufzunehmen.“

Der Vergleich von Proben menschlicher Patienten mit und ohne COPD zeigte, dass TRPML3 bei COPD-Patienten sehr stark hochreguliert ist, also verstärkt gebildet wird. Die Wissenschaftler gehen davon aus, dass der Körper auf diese Weise versucht, schädlichen Einflüssen entgegenzusteuern, indem möglichst viel von dem schädlichen MMP12 abgebaut wird. Insgesamt deuteten diese Ergebnisse demnach darauf hin, dass TRPML3 ein wichtiger Regulator der MMP-12-Aufnahme durch Alveolarmakrophagen ist und als therapeutisches Ziel für COPD dienen könnte.