COPD und BPD: Inhalation lebender Lactobazillen reduziert Inflammation in der Lunge, erhöht Lungenfunktion

In einem Mausmodell hat sich ein biotherapeutisches Produkt mit lebenden Lactobazillen für die Vermeidung einer Progression von Lungenerkrankungen als vielversprechend erwiesen.

In präklinischen Modellen linderte die Inhalation einer Mischung lebender Lactobazillen die Entzündung der Lunge und verbesserte die Lungenfunktion und -struktur bei Patienten mit Bronchopulmonaler Dysplasie und Chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung.

In ihrer nun veröffentlichten Studie haben die Autoren den Mechanismus dieses lebenden biotherapeutischen Produkts – einer Pulvermischung aus lebenden Lactobazillen – zur Verringerung neutrophiler Entzündungen und einer breiten Palette von Entzündungsmarkern bei BPD und COPD bestimmt. Ihre Ergebnisse „stellen ein Paradigma für die Progression struktureller Lungenerkrankungen dar“, erklärt Dr. Charitharth Vivek Lal, Neonatologe an der University of Alabama in Birmingham (USA) und neben dem Pneumologen Dr. Amit Gaggar von der University of Alabama in Birmingham einer der Studienautoren. Denn: Die Forschenden konnten Lactobazillen als entscheidend für die Regulierung der Lungenproteaseaktivität identifizieren, die mit der Zerstörung durch Matrikinbildung, dem extrazellulären Matrixumsatz und der chronischen neutrophilen Entzündung verbunden ist, die die Alveolen schädigen.

Eine mögliche Schutzfunktion von Laktobazillen in der Lunge und ihre mögliche Verwendung bei der Therapie chronischer Lungenerkrankungen geht auf eine Entdeckung aus dem Jahr 2016 zurück. Damals fanden Lal und Kollegen heraus, dass die Atemwege von Säuglingen mit schwerer BPD eine geringere Anzahl von Laktobazillen, eine höhere Anzahl von Proteobakterien und eine höhere Konzentration von proteobakteriellem Endotoxin aufwiesen. In dieser neuen Studie nun beschreiben die Forscher der University of Alabama in Birmingham einen Wirkungsmechanismus für die Behandlung mit Laktobazillen zur Verringerung einer nachfolgenden Progression und zeigten die Sicherheit und Wirksamkeit der lebenden biotherapeutischen Therapie in einem Modell für BPD mit jungen Mäusen sowie in drei Mäusemodellen für COPD.

„Inhalative lebende Biotherapeutika sind vielversprechend in der Adressierung häufiger Pfade einer Krankheitsprogression, die in Zukunft auf eine Vielzahl von Lungenerkrankungen abzielen können“, sagt Lal. „Präklinische Daten aus Tiermodellen sind vielversprechend, und die Sicherheit des potenziellen Medikaments beim Menschen wird in einer bevorstehenden klinischen Studie getestet. Sicherheitsdaten bei erwachsenen Menschen mit COPD werden dazu beitragen, den Weg zur Zulassung des Medikaments bei Säuglingen mit bronchopulmonalen Erkrankungen risikoärmer zu gestalten.“

Die Forscher von der University of Alabama at Birmingham stellten die Hypothese auf, dass BPD-Mausmodelle erhöhte Werte von acetyliertem Prolin-Glycin-Prolin (Ac-PGP) aufweisen würde, einem aus der extrazellulären Matrix stammenden Peptid – wie auch bei Frühgeborenen mit BPD. Dies konnte in BPD-Mausmodellen tatsächlich nachgewiesen werden. Studien zur Funktionssteigerung oder zum Funktionsverlust zeigten die Auswirkungen von Ac-PGP. Die intranasale Instillation von Ac-PGP erhöhte die neutrophile Entzündung und den Lungenabbau. Wurde ein Ac-PGP-Inhibitor zusammen mit Ac-PGP verabreicht, sanken die Marker der neutrophilen Entzündung und die Lungenstruktur verbesserte sich.

Die Wissenschaftler zeigten dann, dass eine spezielle, geschützte Lactobazillen-Mischung aus L. planatarum, L. acidophilus und L. rhamnosus in Synergie die Entzündungsproteinase MMP-9 am besten reduzierte, was zur Freisetzung von Ac-PGP aus der extrazellulären Matrix beiträgt. Darüber hinaus senkte auch der Überstand des Lactobazillen-Wachstumsmediums MMP-9 in einem ähnlichen Ausmaß wie die lebenden Lactobazillen.

Als wichtige Erkenntnis nennen die Wissenschaftler, dass L(+)-Milchsäure, die im Überstand des Lactobazillen-Wachstumsmediums produziert wird, MMP-9 in vitro reduzierte. Dies zeigt den Forschenden zufolge, wie wichtig diese Milchsäure als entzündungshemmendes Molekül ist. Eine weiterer Befund war, dass lebende Lactobazillen in der Lunge eine kontinuierliche, anhaltende Freisetzung von L(+)-Milchsäure auf kontrollierte und gut verträgliche Weise ermöglichten.

Ein bedeutender technologischer Fortschritt, von dem in der Studie berichtet wurde, war die Herstellung des inhalativen Lactobazillen-Pulvers durch Partikeltechnik – Partikel, die klein genug sind, um tief in die Lunge zu gelangen und dabei lebensfähige Bakterien zu erhalten. Dieses lebende Biotherapeutikum wurde dann in den BPD- und COPD-Modellen getestet. In den COPD-Mausmodellen reduzierte die Mischung erfolgreich die Entzündung in der Lungenmikroumgebung – egal ob sie gleichzeitig oder nach der Schädigung behandelt wurde – und zeigte entzündungshemmende Wirkung, führte zu einer Abnahme mehrerer entzündungsfördernder Marker und zu einer Erhöhung des entzündungshemmenden Markers IgA.

Ein interessantes Ergebnis stellte laut den Wissenschaftlern die positive Leistung des lebenden Biotherapeutikums dar. Es reduzierte MMP-9 und andere entzündungsfördernde Zytokine ebenso gut oder in einigen Fällen sogar besser als der zugelassene Wirkstoff Fluticasonfuroat.