Darmflora als Ursache chronischer Entzündungen

Forscher des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) haben Schaltermoleküle entdeckt, die eine fehlgeleite Immunantwort blockieren.

In der richtigen Zusammensetzung leben die mehr als 1000 Bakterienarten des Darmmikrobioms in friedlicher Koexistenz mit ihrem menschlichen Wirt, helfen bei der Verdauung und unterstützen sogar das Immunsystem. Anders bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa: Studien belegen, dass dabei die Artenvielfalt der Darmmikrobiota reduziert ist. Die Folgen sind eine Überreaktion des Immunsystems gegen die Bakterien im Darm und eine entzündliche Darmerkrankung. Forscher des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) haben nun in Mäusen gezeigt, dass über eine gezielte Blockade von Molekülen, den Caspasen, Entzündungsreaktionen im Darm abgeschwächt werden können. Die Forscher regen an, dass zukünftig auch das individuelle Mikrobiom der Patienten für die Therapieempfehlung berücksichtigt wird. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler in zwei Artikeln im Fachjournal “Cell Reports”.

Allein in Deutschland leiden etwa 300.000 Patienten an einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung. Die Lebensqualität der häufig noch vergleichsweise jungen Patienten ist unter anderem durch immer wiederkehrende Durchfälle und starke Bauchschmerzen wesentlich eingeschränkt. Leider gibt es dafür keine heilende Therapie, sondern nur eine symptombasierte Behandlung. Die Betroffenen erhalten als Medikamente meist Immunsuppressiva, die sie oft noch empfindlicher für Infektionen machen.

„Die chronischen Darmentzündungen sind sehr komplexe Erkrankungen“, sagt Dr. Till Strowig, Leiter der Nachwuchsgruppe „Mikrobielle Immunregulation“ am HZI. Wie es zu einer so extremen Störung in der ausbalancierten Wechselbeziehung zwischen Mikroorganismen und Wirt kommt, ist bisher noch nicht vollständig geklärt. „Die Entstehung einer chronischen Darmentzündung ist ein komplexes Wechselspiel von genetischer Anfälligkeit und Umweltfaktoren“, sagt Strowig. „Neben westlichen Ländern werden sie vor allem in Ländern sichtbar, deren Lebensverhältnisse sich gerade in den letzten 30 Jahren sehr verändert und an westliche Standards angepasst haben, wie Asien und Südamerika. Das hebt die große Bedeutung der Umwelt und Ernährung für die Darmerkrankungen hervor.“

Diese Umweltfaktoren beeinflussen insbesondere das Mikrobiom, welches durch zahlreiche Wechselwirkungen mit unserem Immunsystem verbunden ist. So können Darmerkrankungen einerseits durch pathogene Darmkeime wie Escherichia coli oder Clostridium difficile hervorgerufen werden, die eine Immunreaktion des Körpers auslösen anderseits aber auch von ganz harmlosen natürlichen Darmbewohnern. Trotz dieses Wissens bleiben bis heute viele Fragen zur Rolle des Mikrobioms in der Entstehung von chronischen Darmerkrankungen ungeklärt.

Für die Erforschung der Ursachen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen haben die HZI-Forscher ein spezielles Mausmodell verwendet und in zwei Publikationen neue Erkenntnisse zum Einfluss von Wirtsfaktoren und deren Wechselwirkungen mit dem Mikrobiom gewonnen. So konnten sie einerseits zeigen, dass ein Wirtsfaktor, die Caspase-1, ein Treiber der Entzündungsreaktionen im Darm ist und seine Aktivität vom Mikrobiom gesteuert wird. „Im Mausmodell konnten wir nachweisen, dass das Schlüsselenzym Caspase-1 die Sekretion wichtiger regulatorischer Eiweiße und damit die Immunantwort im Körper steuert“, sagt Till Strowig. Eine wichtige Funktion spiele dabei das Mikrobiom. Nach Schädigung der Darmbarriere stimulieren seine Mitglieder das Immunsystem. „Gelingt es, die Caspase auszuschalten, so treten weniger starke Immunantworten auf“, sagt Strowig. Um diesen neuen Zusammenhang zu erkennen, mussten die HZI-Forscher einen sehr wichtigen Zwischenschritt gehen: Sie normalisierten zuvor die mikrobielle Gemeinschaft im Darm der Mäuse durch das gemeinsame Halten in einem Käfig, um letztendlich den Wirtsfaktor studieren und eine korrekte Vorhersage über seinen Einfluss auf die Entstehung der Krankheit treffen zu können.

In einer Reihe weiterer Experimente versuchte das Team um Strowig zu verstehen, inwiefern verschiedene Kollektive von Mikroorganismen die Entstehung von chronischen Darmentzündungen fördern und wie man diese besonderen Darmmikrobiome als Treiber der Entzündungsreaktion gezielt inhibieren könnte. „Die schweren Entzündungsreaktionen im Darm werden über bestimmte mikrobielle Gemeinschaften ausgelöst. Um eine Therapieempfehlung zu geben, ist es wichtig zu verstehen, ob die vorhandene Mikrobengemeinschaft das angeborene oder das erlernte Immunsystem des Körpers zu einer Antwort und einer Entzündung stimuliert“, sagt Till Strowig. Diese Zusammenhänge konnten die Forscher an immundefizienten Mäusen nachweisen, in denen jeweils wichtige Molekülschalter des Immunsystems ausgeschaltet waren. Dies ist relevant für die Behandlung der Krankheit in Patienten, denn moderne Therapien setzen heute auf Biologicals, die einzelne Moleküle blockieren und damit das Immunsystem gezielt beeinflussen.

„In unseren zukünftigen Forschungsarbeiten wollen wir nun genauer verstehen, welche einzelnen Bakterienarten für die verschiedenen Formen der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen verantwortlich sind“, sagt Strowig. Dazu suchen die Forscher nach weiteren Möglichkeiten, um fehlgeleitete Immunantworten zu blockieren und zu steuern. Um aber zu einer klinischen Anwendung und Therapieempfehlung zu kommen, müssen noch umfangreiche Kohorten-Studien durchgeführt werden.

Originalpublikationen: Błażejewski AJ et al. Cell Rep. 2017;19(11):2319-2330. und Roy U et al. Cell Rep 2017;21(4):994–1008.