Darmmikrobiota: Veränderte Gallensäuren können die Krebsimmunität stärken

Darmmikrobiota können aus Cholesterin gewonnene Gallensäuren in wirksame Metaboliten umwandeln, die die Krebsimmunität stärken, indem sie die Androgensignalisierung blockieren.

„Ich war von unseren Ergebnissen sehr überrascht. Meines Wissens hat noch niemand zuvor Moleküle wie diese Gallensäuren entdeckt, die auf diese Weise mit dem Androgenrezeptor interagieren können“, kommentiert der korrespondierende Autor der neuen Studie, Prof. Chun-Jun Guo von Weill Cornell Medicine, USA. Die Forschungsergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Cell“ veröffentlicht.

Menschliche Rezeptoren im Fokus

Primäre Gallensäuren werden von der Leber produziert und in den Darm abgegeben, wo verschiedene Bakteriengruppen zusammenarbeiten, um ihre chemischen Strukturen zu verändern. Die Wissenschaftler von Weill Cornell Medicine vermuteten, dass diese mikrobiellen Veränderungen im Darm die Funktion der Gallensäuren und ihre Interaktion mit menschlichen Signalwegen beeinflussen könnten. Um diese Annahme zu überprüfen, untersuchten die Forscher das volle Ausmaß der bakteriellen Veränderungen an Gallensäuren und deren Auswirkungen auf ihre biologische Rolle.

Es zeigte sich, dass Darmbakterien ein bemerkenswertes Potenzial zur Umwandlung von Gallensäuren besitzen. „Wir haben mehr als fünfzig verschiedene Gallensäuremoleküle entdeckt, die durch die Mikrobiota verändert wurden – viele davon waren zuvor noch nie identifiziert worden“, berichtet Guo.

Diese neu entdeckten Strukturen könnten neue biologische Erkenntnisse eröffnen – insbesondere über ihre Interaktion mit menschlichen Rezeptoren, die Gallensäuren wahrnehmen, so die Autoren. Da Gallensäuren das gleiche Steroidrückgrat wie Sexualhormone wie Testosteron und Östrogen haben, warf die strukturelle Ähnlichkeit eine zentrale Frage auf: Könnten diese mikrobiell veränderten Gallensäuren auch mit Sexualhormonrezeptoren im Körper interagieren?

Interaktion mit Sexualhormonen

Als die Forscher die 56 entdeckten veränderten Gallensäuren testeten, fanden sie eine, die den Androgenrezeptor antagonisiert. Bei der Prüfung weiterer 44 zuvor charakterisierter mikrobiotamodifizierter Gallensäuren fand das Team drei weitere mit ähnlicher Wirkung. Dieser unerwartete Befund warf für das Team weitere Fragen auf: Welche spezifischen Zellen von den veränderten Gallensäuren sind betroffen? Und welche biologischen Funktionen könnten diese veränderten Moleküle beeinflussen?

Der Androgenrezeptor spielt nicht nur bei der Entwicklung eine Rolle, sondern findet sich auch in bestimmten Immunzellen, darunter CD8-T-Zellen. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Blockierung dieses Rezeptors die Fähigkeit dieser Immunzellen zur Tumorbekämpfung verbessern kann. Die Forscher fragten sich daher, ob die Gallensäuren diese Wirkung wiederholen könnten, indem sie an den Androgenrezeptor binden und ihn inaktivieren. Um diese Idee zu testen, behandelten sie Mäuse mit Blasenkrebs mit diesen Verbindungen und beobachteten eine starke Anti-Tumor-Reaktion. Weitere Analysen ergaben, dass die modifizierten Gallensäuren die Aktivität von T-Zellen verstärkten.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese veränderten Gallensäuren dazu beitragen, Tumore zu verkleinern, indem sie die Fähigkeit der T-Zellen verbessern, im Tumor zu überleben und Krebszellen zu zerstören“, sagt Co-Autor Prof. Nicholas Collins.

Modifizierte Gallensäuren stärken Immunzellen

„Diese Studie unterstreicht die tiefgreifende und sich entwickelnde Partnerschaft zwischen dem menschlichen Wirt und seiner Darmmikrobiota und verdeutlicht, wie wichtig es ist, die mikrobielle Aktivität in die Entwicklung künftiger Krebstherapien einzubeziehen“, sagt Prof. David Artis von Weill Cornell Medicine.

Es bleiben jedoch wichtige Fragen offen, betonen die Autoren. Wie könnte zum Beispiel die Ernährung – von der bekannt ist, dass sie die Zusammensetzung der Mikrobiota beeinflusst – die Produktion dieser Gallensäuren beeinflussen? Und welche physiologischen Auswirkungen – abgesehen von ihren krebshemmenden Eigenschaften – könnten diese den Androgenrezeptor blockierenden Gallensäuren bei gesunden Menschen haben?