Darmstadt: Forschung an neuartigen Pharma-Wirkstoffen gegen Krankheiten wie Krebs

Der Fachbereich Chemie- und Biotechnologie der Hochschule Darmstadt (h_da) forscht an neuartigen pharmazeutischen Wirkstoffen, die eines Tages gegen Krankheiten wie Brustkrebs, Diabetes oder Chorea Huntington eingesetzt werden könnten.

Die Forschungsarbeiten sind in das LOEWE-Projekt TRABITA eingebettet, dem sich insgesamt elf Arbeitsgruppen widmen. Neben der h_da sind zwei weitere hessische Hochschulen an dem Projekt beteiligt: die TU Darmstadt und die Goethe-Universität Frankfurt. Ihr gemeinsames Ziel ist es, die Rhein-Main Region zu einem Zentrum der Pharmaforschung zu machen. Das Land Hessen fördert das Vorhaben für vier Jahre mit rund 4,5 Millionen Euro.

Bestimmte Protein-Moleküle in unserem Körper können an der Entstehung von schweren Krankheiten beteiligt sein. Biochemiker Prof. Dr. Franz-Josef Meyer-Almes vom Fachbereich Chemie- und Biotechnologie der Hochschule Darmstadt forscht mit seiner Arbeitsgruppe an neuartigen Wirkstoffen, die solche Proteine unschädlich machen sollen.

Um sie zu blockieren, muss ein Wirkstoff an sie binden. Andockstellen sind Kavitäten, Millionstel Millimeter winzige Einstülpungen in Protein-Molekülen. Sie fungieren wie Schlüssellöcher, für die Pharmaforschende die passenden Schlüssel in Form eines Wirkstoffs suchen. Dies ist jedoch aufgrund der Beschaffenheit der Protein-Moleküle eine große Herausforderung: Die Einstülpungen verändern sich, verborgene Seitentaschen können sich öffnen und schließen. Warum, wann und wie, gibt Wissenschaftlern noch Rätsel auf. „Es ist, als würde bei Ihnen jeden Tag jemand das Haustürschloss austauschen“, erläutert Meyer-Almes.

Auf diese besondere Eigenschaft weist auch der Name des Forschungsprojekts hin. TRABITA steht für „Transiente Bindungstaschen“ – als transient werden die Kavitäten bezeichnet, weil sie in einem Molekül immer nur vorübergehend auftreten. Biochemiker Meyer-Almes untersucht diese „TRABITAs“ in einer speziellen Art von Proteinen, den Histon-Deacetylasen (HDACs). Sie interagieren im Zellkern mit dem Erbgut, also der DNA, aber auch mit anderen Proteinen in der Zellflüssigkeit. So steuern HDACs bestimmte Prozesse in der Zelle. Gerät das komplizierte Protein-Netzwerk einer Zelle aus dem Gleichgewicht, können im schlechtesten Fall Tumorzellen entstehen und deren Wachstum gefördert werden.

Von einigen Substanzen weiß man bereits seit einiger Zeit, dass sie die HDAC-Moleküle lahmlegen können. Dazu zählen beispielsweise die Hydroxamsäuren. Sie binden an das Zink-Ion in den Bindungstaschen der HDAC-Proteine. Das Problem: Hydroxamsäuren tun dies bei jedem Zink-Komplex, reagieren also nicht spezifisch genug. „Für die Patienten bedeutet das: Es kann zu unerwünschten Nebenwirkungen kommen“, sagt der Forscher. „Außerdem stehen Hydroxamsäuren im Verdacht, krebserregend zu sein.“

Die Gruppe von Meyer-Almes fahndet deshalb nach Wirkstoffen, die selektiv nur die Ziel-Proteine ausschalten. Seit Projektbeginn hat das Team schon einige neue Substanzen entwickelt und zum Teil patentiert, die HDACs blockieren. In seinem Labor verfügt der Biochemiker über eine Datenbank mit rund 15.000 potenziellen Wirkstoffen, die stetig wächst. Der h_da-Professor steht mit Forschern aus aller Welt in Kontakt, die neue Substanzen entwickeln und untereinander austauschen.

Um ihre Wirksamkeit zu testen, wird hochkomplizierte Technik eingesetzt: Durch Isothermale Titrationskalorimetrie etwa werden kleinste Temperaturunterschiede in winzigen Flüssigkeitsmengen gemessen, um festzustellen, ob und welche Art von chemischer Reaktion stattfindet. Durch die exakte Analyse der Titrationskurve wird bestimmt, wie stark die Bindung zwischen Protein und Wirkstoff ist. Je stärker die Bindung desto vielversprechender der Wirkstoff.

Gesucht werden im Forschungsprojekt TRABITA Substanzen, die aus möglichst wenigen Molekülen bestehen. Solche niedermolekularen Wirkstoffe gelten als besonders effizient und sind zudem recht einfach herzustellen. Niedermolekulare Präparate, die über das Andocken an „transienten Bindungstaschen“ funktionieren, sind bislang eine Rarität. Wenn überhaupt, wurden sie nur zufällig entdeckt. Mit dem Projekt TRABITA leisten die beteiligten Wissenschaftler also Pionierarbeit. Ziel ist es, die Rhein-Main-Region zu einem Zentrum der Pharmaforschung zu machen. Die Konsortialführung liegt bei der TU Darmstadt, außerdem ist die Goethe-Universität Frankfurt mit mehreren Arbeitsgruppen beteiligt. Das Land Hessen fördert das Vorhaben für vier Jahre mit gut 4,5 Millionen Euro.