Defektes Gen verlangsamt Hirnzellen

Obwohl angenommen wird, dass viele Formen von Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) genetische Ursachen haben, bleibt unklar, wie die identifizierten Gene auf zellulärer und molekularer Ebene funktionieren. WissenschafterInnen am Institute of Science and Technology (IST) Austria haben ein Hochrisiko-Gen untersucht und dabei dessen wichtige Rolle während einer kritischen Phase der Gehirnentwicklung entdeckt.

Mit Autismus- Spektrum-Störung (ASS) werden Mutationen in hunderten verschiedenen Genen in Verbindung gebracht. Eines davon heißt Cullin 3 – ein Hochrisiko-Gen: Eine Mutation dieses Gens führt mit ziemlicher Sicherheit zu einer Form von ASS. Doch wie genau wirkt sich dieses Gen auf das Gehirn aus? Um mehr darüber zu erfahren, arbeiteten Jasmin Morandell und Lena Schwarz, Doktorandinnen in der Forschungsgruppe von Prof. Gaia Novarino, mit Mäusen, deren Cullin 3-Gen teilweise ausgeschaltet wurde, und verglichen sie mit ihren gesunden Geschwistern.

In einer Reihe von Verhaltens- und Bewegungstests wollte das Team herausfinden, ob die veränderten Mäuse Merkmale von PatientInnen mit dieser Form von Autismus nachvollziehen und somit als Modellorganismen verwendet werden können. In einem dieser Tests, dem sogenannten „Three Chamber Sociability Test“, konnte eine Maus drei benachbarte Kammern einer Box, die durch kleine Türen verbunden waren, erkunden. Anschließend setzten die WissenschafterInnen zwei weitere Mäuse in die äußeren Boxen: Eine war der untersuchten Maus bereits vertraut, die andere hatte sie noch nie getroffen. “Gesunde Mäuse bevorzugen normalerweise die neue gegenüber der bereits bekannten Maus”, erklärt Morandell, Co-Erstautorin der Studie. Die Maus mit dem veränderten Cullin 3-Gen zeigte jedoch keine Anzeichen dafür. Außerdem hatten die Mäuse motorische Koordinationsdefizite sowie andere, für ASS typische, kognitive Beeinträchtigungen. Mithilfe dieses Mausmodells konnte das Team schließlich herausfinden, wie die beobachteten Veränderungen entstehen.

Gefährliche Ansammlung von Proteinen

Als die Forschenden das Mäusegehirn untersuchten, fiel ihnen eine geringfügige, aber konstante Veränderung der Lage einiger Gehirnzellen im Kortex auf. “Wir konnten Migrationsdefizite beobachten – die Neuronen bleiben in den unteren Kortex-Schichten zurück”, beschreibt Lena Schwarz, die zweite Co-Erstautorin der Studie. Aber warum bewegen sich die Zellen nicht so, wie sie sollten?

Die Antwort fanden die WissenschaftlerInnen in der wichtigen Rolle, die Cullin 3 am Lebensende von Proteinen spielt. Wenn ihre Zeit gekommen ist, markiert das Gen sie für den Abbau. Um herauszufinden, welche Proteine bei einem defekten Cullin-3-Gen fehlreguliert werden, analysierten Morandell und Schwarz systematisch die Proteinzusammensetzung des Mäusegehirns. “Wir haben Proteine untersucht, die sich im mutierten Gehirn anreichern und sind dabei auf ein Protein namens Plastin 3 aufmerksam geworden”, berichtet Morandell.

Es stellte sich heraus, dass das Protein Plastin 3, das im Zusammenhang mit der neuronalen Zellmigration bisher unbekannt war, tatsächlich eine entscheidende Rolle in diesem Prozess spielt. “Wenn das Cullin-3-Gen deaktiviert ist, sammelt sich das Plastin-3-Protein an, was dazu führt, dass die Zellen langsamer und über kürzere Strecken wandern. Das ist genau das, was wir in der Großhirnrinde der modifizierten Cullin-3-Mäuse beobachten konnten”, erzählt Schwarz.

Ein kritisches Zeitfenster

All das findet in einem sehr frühen Stadium der Gehirnentwicklung statt, etwa in der Mitte der Schwangerschaft – lange bevor jemand einen Unterschied beim Fötus bemerken würde. “Dieses kritische Zeitfenster während der Gehirnentwicklung zu bestimmen, könnte extrem wichtig sein, um die Behandlung von PatientInnen mit bestimmten Formen von ASS zu verfeinern”, erklärt Novarino, die sich dafür einsetzt, ASS besser diagnostizieren und Menschen so besser behandeln zu können. “Die weitere Erforschung von Plastin 3 könnte den Weg für neue Therapeutika ebnen. Die Ansammlung dieses Proteins zu hemmen, könnte eventuell einige der Symptome lindern, die die PatientInnen haben”, sagt Schwarz.

“Wir wissen jetzt, dass ein defektes Cullin-3-Gen zu einem erhöhten Plastin-3-Spiegel führt. Diese enge Verbindung zeigt, dass der Plastin-3-Spiegel ein wichtiger Faktor dafür sein könnte, die Bewegung der Zellen zu kontrollieren”, sagt Morandell.

Originalpublikation:
Morandell J et al. Cul3 regulates cytoskeleton protein homeostasis and cell migration during a critical window of brain development. Nat Commun 2021 May 24;12(1):3058.