Der 2019 ESMO Award for Immuno-Oncology geht an Thomas Gajewski

Die European Society for Medical Oncology (ESMO) hat Prof. Thomas Gajewski als Preisträger für den 2019 ESMO Award for Immuno-Oncology ausgewählt. Die Auszeichnung wird für seine wegweisende Arbeit verliehen, die erhellt, warum einige Patienten gegen Immuntherapien resistent sind und wie die Immunantwort gegen Krebs wiederhergestellt werden kann.

Der Preis wird auf dem diesjährigen ESMO-Kongress für Immunonkologie in Genf (11.-14. Dezember 2019) verliehen. (1)

Gajewski ist Professor für Krebsimmuntherapie der Abbvie Foundation in der Ben May-Abteilung für Krebsforschung und Professor für Pathologie und Medizin an der Universität von Chicago. Seit mehr als zwei Jahrzehnten arbeitet er daran, grundlegende Aspekte der Tumorimmunität zu verstehen und in neue Behandlungsstrategien zu übersetzen.

Die Immuntherapie stellt für viele Krebspatienten einen enormen Durchbruch dar. Sie löst wirksam “die Bremsen” des Immunsystems, sodass T-Zellen Tumorzellen erkennen und angreifen können. Einige Patienten sprechen jedoch nicht auf eine Immuntherapie an, und Gajewski konzentrierte sich darauf, herauszufinden, warum. Zu diesem Zweck untersuchte er die Tumor-Mikroumgebung – die Immunzellen, das Stroma und die Tumorzellen selbst -, um herauszufinden, wie dieses das Ansprechen des Tumors auf das Immunsystem beeinflusst.

Mit Blick auf die Zukunft sagte Gajewski: „Wir sind der Ansicht, dass der klinische Nutzen der Immuntherapie mit Checkpoint-Blockade ein Plateau erreichen wird. Daher ist es notwendig, die Mechanismen der Resistenz oder des Scheiterns der aktuellen Ansätze zu verstehen, um die Wirksamkeit weiter zu steigern.“

“Die Untersuchung sekundärer Resistenzmechanismen führt bereits zu neuen Wegen und mögliche Ziele“, schloss er.

Die Forschungsgruppe von Gajewski fand heraus, dass Patienten, deren T-Zellen Tumorzellen erkennen, eine sogenannte “heiße” oder “T-Zellen entzündete” Tumor-Mikroumgebung haben. Diese T-Zellen werden unterdrückt, können aber Krebszellen bekämpfen, wenn sie durch Immuntherapien unterstützt werden. Im Gegensatz dazu haben andere Patienten „kalte“ Tumoren, bei denen T-Zellen fehlen, sodass sie nicht auf eine Immuntherapie ansprechen (2).

Der nächste Schritt bestand darin, herauszufinden, wie T-Zellen Zugang zu diesen „kalten“ Tumorzellen erhalten können.Die Gruppe identifizierte einen Proteinkomplex namens STING (STimulator of Interferon Genes), der auf DNA reagiert, die beschädigt ist oder außerhalb des Zellkerns gewandert ist. Dies hilft, das Immunsystem darauf aufmerksam zu machen, dass etwas nicht in Ordnung ist, und T-Zellen in diesem Bereich zu rekrutieren (3). Die Entdeckung führte zur Entwicklung von STING-Agonisten, die sich in Labormodellen für Krebs als bemerkenswert wirksam erwiesen haben. Derzeit laufen klinische Studien mit STING-Agonisten.

Gajweski und Mitarbeiter fanden auch heraus, dass sich “kalte” Tumorzellen durch die Expression von aktivem Beta-Catenin, einem intrazellulären Botenstoff, vor T-Zellen maskieren (4,5). Dies verhindert das Eindringen dendritischer Zellen, die bei der Rekrutierung von T-Zellen an der Tumorlokalisation helfen. Die Gruppe nutzt dieses Verständnis nun, um neue therapeutische Ansätze zu entwickeln.

Ein weiterer wichtiger Durchbruch war die Feststellung, dass das Vorhandensein bestimmter Arten von „guten“ Bakterien in der Darmflora, das Ansprechen auf die Immuntherapie verbessern kann. Das Vorhandensein dieser Bakterien schien die Infiltration von T-Zellen in die Tumorumgebung zu verstärken, wodurch die Tumorzellen von “kalt” auf “heiß” umgestellt und die Reaktion auf die Immuntherapie bei Patienten, die wegen eines fortgeschrittenen Melanoms behandelt werden, verstärkt wurden (6,7)

Referenzen
1 The 2019 ESMO Immuno-Oncology Award will be presented to Thomas Gajewski during a dedicated session on Thursday, 12 December, 14:20-14:55 CET in room A. Prof. Gajewski will also give a keynote lecture entitled “Mechanisms of immunotherapy efficacy versus resistance”.
2 Gajewski TF, Schreiber H, Fu YX. Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment. Nat Immunol 2013; 14: 1014-1022
3 Woo SR, Corrales L, Gajewski TF. The STING pathway and the T cell-inflamed tumor microenvironment. Trends Immuno 2015; 36: 250-256
4 Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Melanoma-intrinsic beta-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature 2015; 523: 231-235
5 UChicagoMedicine. Easton J. Immunotherapy: Why don’t more patients respond? 9 December 2017.
https://www.uchicagomedicine.org/forefront/immunotherapy-articles/2017/december/immunotherapy-why-dont-more-patients-respond
6 Matson V, Fessler J, Bao R et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science 2018; 359: 104-108
7 UChicagoMedicine. Easton J. Specific microbes in digestive tract can boost success for cancer immunotherapy. 4 January 2018.
https://www.uchicagomedicine.org/forefront/cancer-articles/2018/january/specific-microbes-in-digestive-tract-can-boost-success-for-cancer-immunotherapy