DFG fördert Emmy-Noether-Forschungsgruppe für Kieler Chemikerin

Mit neuen Methoden der Computerchemie die Mechanismen von Krankheitsindikatoren entschlüsseln.

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) hat die Einrichtung einer neuen Emmy-Noether-Forschungsgruppe an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) bewilligt. Leiterin Juniorprofessorin Dr. Carolin König will spezielle Biomarker für Gehirnerkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson untersuchen. Neue Methoden der theoretischen Chemie sollen dabei helfen, die zugrunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen und zu optimieren. Die DFG fördert die Entwicklung dieser Methoden für die kommenden fünf Jahre mit rund einer halben Million Euro. 

Spezielle Moleküle weisen auf Alzheimer oder Parkinson hin

Proteine erfüllen in unserem Körper unterschiedliche Aufgaben. Auffälligkeiten in ihrer äußeren Struktur können auf verschiedene Erkrankungen hindeuten. An solchen fehlerhaften Proteinen können sich spezielle Molekülen gezielt ansetzen und damit als Biomarker zur medizinischen Diagnose genutzt werden. Eine besondere Art dieser Moleküle steht im Fokus von Königs Forschungsvorhaben.

Zusammen mit Kolleginnen und Kollegen der schwedischen Linköping Universität und der KTH Royal Institute of Technology Stockholm entwickelt und untersucht König neuartige Moleküle, die an Amyloidfibrillen andocken. Diese abnormalen Eiweißstrukturen in den Nervenzellen des Gehirns treten im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson auf.

Die entwickelten Moleküle sind in der Lage, selektiv auf verschiedene Arten von Amyloidfibrillen zu reagieren und könnten so als spezialisierte Indikatoren für diese Krankheiten dienen. „Doch wie genau die Detektion der verschiedenen Amyloidfibrille funktioniert, wissen wir noch nicht. Wenn wir die zugrundeliegenden Mechanismen kennen, könnten wir die Funktion dieser Biomarker noch verbessern“, fasst König das langfristige Ziel ihres Vorhabens zusammen.

Prozesse sind für bisherige Berechnungsmethoden zu komplex

Diese Mechanismen will König in ihrer Forschungsgruppe mithilfe der Computerchemie entschlüsseln. Das Teilgebiet der theoretischen Chemie nutzt Methoden der Informatik, um Moleküleigenschaften zu berechnen, die sich experimentell nicht untersuchen lassen. „Doch bei den rund um diese Biomarker ablaufenden Prozesse spielen so viele Parameter zusammen, dass sie sich niemals alle berechnen lassen – auch nicht mit der zu erwartenden Leistungssteigerung von Computern“, beschreibt König das grundsätzliche Problem.

Zwar lässt sich die Komplexität von Systemen reduzieren, um technisch durchführbare Rechnungen zu erhalten. „Aber diese Methoden sind in der Regel zu ungenau, um belastbare Schlüsse zu ziehen. Es geht also darum, zu beurteilen, welche Parameter einen großen Einfluss auf das Resultat haben und welche nicht.“

Kombinierte Methoden gegen das Dilemma der Computerchemie

Deshalb will König sogenannte „Multiskalenmethoden“ entwickeln: In Proteinen laufen Prozesse häufig in nur einem kleinen Teil des Gesamtsystems ab. Diese lokalen Prozesse will König mit aufwendigen Berechnungsmethoden untersuchen, während sie in Regionen, in denen keine zentralen Reaktionsschritte ablaufen, einfachere Methoden anwenden will. “So reduzieren wir Komplexität und erhalten gleichzeitig eine möglichst genaue Berechnung, die sich noch durchführen lässt“, erläutert die theoretische Chemikerin.

Nach diesem Prinzip, komplexe und einfache Methoden zu kombinieren, will König künftig auch spezielle Biomarker für die fehlerhafte Proteinstruktur Amyloidfibrille untersuchen: Diese Biomarker-Moleküle sind fluoreszierend, das heißt sie leuchten, wenn sie mit Licht einer bestimmten Wellenlänge bestrahlt werden. Dockt das leuchtende Molekül an einer Amyloidfibrille an, verändert sich seine Farbe.

Mit Methoden der Fluoreszenzspektroskopie lässt sich zwar zeigen, dass eine solche Reaktion stattfindet, nicht aber, was im Einzelnen zu dieser Farbänderung führt. König hofft, im Rahmen ihrer Forschungsgruppe diese charakteristischen Veränderungen künftig besser auf den Grund gehen zu können. „Dann könnte es uns gelingen, die Biomarker-Moleküle in Zusammenarbeit mit den schwedischen Kolleginnen und Kollegen so weiterzuentwickeln, dass sie unterschiedliche Gehirnkrankheiten präzise unterscheiden können“, blickt König voraus.

Proteinstrukturen zukünftig aufklären können

Ein weiteres Ziel von Königs Forschung ist die Entwicklung von Multiskalenmethoden für die sogenannte Schwingungsspektroskopie. „Am Beispiel der Amyloidfibrille wird deutlich, wie wichtig die Struktur von biomolekularen Systemen, wie zum Beispiel Proteinen, für ihre Funktion ist“, führt König aus. Experimentell ist die genaue Struktur und ihre Veränderung in ihrer natürlichen Umgebung jedoch schwierig zu ermitteln. Mit der Schwingungsspektroskopie hingegen lassen sich derartige Prozesse verfolgen.

Dabei werden Moleküle mit einem Laser in Schwingung versetzt. Das dadurch erhaltene Spektrum ist für jedes Molekül einzigartig und lässt zum Beispiel auf die Struktur eines Proteins schließen. Gleichzeitig ermöglicht die Computerchemie, Schwingungsspektren für eine bestimmte Struktur im Voraus zu berechnen. “Aber auch hier führt das, was wir den ’Fluch der Dimensionalität’ nennen, dazu, dass wir in der Praxis nur relativ kleine Systeme berechnen können”, so König. Für die zuverlässige Simulation von Schwingungsspektren wird sie zusammen mit ihrer Arbeitsgruppe Multiskalenmethoden entwickeln, um Reaktionen in Proteinen besser zu verfolgen und zu verstehen.