Diabetes und Leberkrebs: Stanford-Studie schlägt neue Screening-Richtlinien vor

In einer Studie der Stanford University School Medicine, USA, wurde eine leicht zu messende biophysikalische Eigenschaft ermittelt, mit der Typ-2-Diabetiker mit erhöhtem Risiko für Leberkrebs identifiziert werden können. Mit den derzeitigen Screening-Richtlinien geht das nicht.

In jüngerer Zeit wurde der Zusammenhang zwischen Steifigkeit und Krebs durch biophysikalische Studien und klinische Versuche, insbesondere bei Leber- und Brustkrebs, dokumentiert. Steifheit ist zum Beispiel ein Hauptmerkmal von Leberzirrhose, die zu Leberkrebs fortschreiten kann. Jetzt haben Forscher der Universität Stanford gezeigt, dass eine andere biophysikalische Eigenschaft, die als Viskoelastizität bekannt ist, sogar noch enger mit Leberkrebs korreliert ist als Steifigkeit, insbesondere bei Menschen mit Typ-2-Diabetes.

Diese Unterscheidung ist von Bedeutung, weil Menschen mit Typ-2-Diabetes zwei- bis dreimal so häufig an Leberkrebs, der häufig ohne Zirrhose auftritt, erkranken wie Menschen ohne Diabetes. Die Leberkrebsraten steigen zum Teil deshalb, weil die Prävalenz von Diabetes weltweit zunimmt, vor allem in Randgruppen, in denen es kaum Möglichkeiten für eine gesunde Ernährung und regelmäßige Bewegung gibt. Die Ergebnisse wurden online in der Fachzeitschrift „Nature“ veröffentlicht.

„Dies ist das erste Mal, dass das Dogma der Matrixsteifigkeit als primärer Prädiktor für Leberkrebs in Frage gestellt wird“, sagt die Professorin für Gastroenterologie und Hepatologie Natalie Torok. „Die aktuellen Richtlinien empfehlen ein routinemäßiges Leberkrebs-Screening nur für Menschen mit Zirrhose. Das hat zur Folge, dass viele Menschen mit Typ-2-Diabetes überhaupt nicht untersucht werden. Diese neuen Erkenntnisse haben große Auswirkungen nicht nur auf Leberkrebs, sondern auch auf andere Krebsarten, für die Diabetes ein Risikofaktor ist, einschließlich Brustkrebs“, fügt sie hinzu.

Torok und ihre Kollegen arbeiteten mit Forschern im Labor des Professors für Maschinenbau, Ovijit Chaudhuri, zusammen, um die Rolle der Viskoelastizität bei Leberkrebs in Patientenproben, Tiermodellen und Zellen zu untersuchen. Diese wurden im Labor in einem Wackelpudding-ähnlichen Gewebegerüst, einem sogenannten Hydrogel, gezüchtet. „Diese Studie ist die erste über die Rolle der Viskoelastizität bei Krebs mit Daten, die von Menschen und Mausmodellen bis hin zu In-vitro-3D-Kulturstudien und Rechensimulationen reichen“, kommentiert Chaudhuri. „Sie belegt definitiv die Rolle der Viskoelastizität bei der Progression von Leberkrebs.“

Steifigkeitstest bei der Leber

Die Lebersteifheit wird nicht-invasiv mit bildgebenden Verfahren gemessen, die als transiente Elastographie oder MR-Elastographie bezeichnet werden und bei denen ein vibrierendes Pad auf dem Bauch platziert wird. Die Vibrationen werden dabei von der bildgebenden Sonde auf das Organ übertragen. Die Schwingungswelle, die sich durch ein steifes Medium bewegt, unterscheidet sich von der Welle, die sich durch etwas Formbareres bewegt.

Bei Menschen mit einer Lebersteifheit, die einen bestimmten Schwellenwert überschreitet, wird eine Leberzirrhose diagnostiziert. Aktuelle Richtlinien empfehlen, dass sie alle sechs Monate mit einer Ultraschalluntersuchung des Abdomens und Blutuntersuchungen auf Leberkrebs untersucht werden. Messungen wie die Steifheit ergeben sich aus der sogenannten extrazellulären Matrix – dem Raum zwischen und um die Zellen eines Organs, der voller Proteine, Zucker und Mineralien ist.

„Unsere Organe sind nicht nur Zellklumpen“, erläutert Chaudhuri und fährt fort: „Die Zellen existieren in einem Gerüst namens extrazelluläre Matrix, das ihnen physischen Halt gibt, aber auch ihre Reifung, Spezialisierung und Funktion beeinflusst.“

Wie ein Grundschullehrer bietet die Matrix einen physischen Rahmen, der die Zellen unterstützt und organisiert, sie beruhigt und kanalisiert, um auf harmonische Weise ein funktionsfähiges Gewebe zu schaffen. Wenn die Matrix gestört ist, verirren sich alle bösartigen Krebs- oder Krebsvorstufen leichter und breiten sich an Stellen aus, an denen sie nicht sein sollten; unkontrolliert teilen; oder sich in andere, gefährlichere Versionen ihrer selbst verwandeln.

Menschen mit Diabetes haben erhöhte Werte fortgeschrittener Glykationsendprodukte (AGEs). AGEs entstehen, wenn der Blutzuckerspiegel schlecht kontrolliert wird. Bei einem erhöhten Spiegel von Glukosemolekülen beginnen diese, sich auf nahegelegene Proteine, einschließlich Kollagen, abzulagern.

Die Forscher fanden heraus, dass Leberproben von Menschen mit Typ-2-Diabetes höhere AGE-Werte aufwiesen und viskoelastischer – aber nicht steifer – waren als Leberproben von Menschen ohne Typ-2-Diabetes. Eine genauere Untersuchung bei Labormäusen zeigte, dass Tiere, die mit einer Diät mit hohem AGE-Gehalt gefüttert wurden, kürzere und weniger miteinander verbundene Kollagenfasern in der extrazellulären Matrix der Leber aufwiesen als bei Tieren, die mit Standardfutter gefüttert wurden.

Als nächstes untersuchten die Forscher, wie sich Zellen verhielten, wenn sie im Labor in einem dreidimensionalen Gel gezüchtet wurden, um die Lebermatrixstruktur nachzuahmen. Durch Experimente mit den Zellen außerhalb des Körpers konnten sie die Auswirkungen verschiedener Veränderungen in ihrem Wachstum und Verhalten beurteilen.

„In unseren technischen Hydrogelen können wir jeweils eine biophysikalische Eigenschaft wie Viskoelastizität oder Steifigkeit anpassen, um zu verstehen, wie sich jede Eigenschaft auf die Zellen auswirkt“, so Chaudhuri. „Wir haben gesehen, dass eine Änderung der Viskoelastizität allein ausreicht, um ein invasiveres Verhalten in den Zellen auszulösen“, fügt der Forscher hinzu.

Die Wissenschaftler stellten insbesondere fest, dass eine viskoelastischere Matrix Veränderungen in der Form der Leberzellen fördert und die Bildung invasiver Vorsprünge auf ihren Membranen ermöglicht, die ihnen helfen, natürliche Barrieren zu überwinden, die die Zellen an ihrem richtigen Platz halten sollen.

Paradigmenwechsel

Schließlich gingen Torok und ihre Kollegen noch einen Schritt weiter und analysierten eine Reihe zellulärer Signale, die das Fortschreiten von Leberkrebs bei viskoelastischen Zuständen fördern, darunter ein krebsassoziiertes Protein namens YAP.

„Dies ist das erste Mal, dass nachweislich Veränderungen in der Kollagenstruktur die Viskoelastizität und das Fortschreiten von Leberkrebs unabhängig von der Steifheit fördern“, sagt Torok. „Es handelt sich um einen völligen Paradigmenwechsel, der das höhere Risiko für Leberkrebs bei Menschen mit Typ-2-Diabetes erklären könnte und dabei helfen könnte, Menschen auszuwählen, die sich regelmäßig einem Leberkrebs-Screening unterziehen sollten“, fügt sie hinzu.

Glücklicherweise kann die Viskoelastizität ebenso wie die Steifigkeit nicht-invasiv mit der MR-Elastographie beurteilt werden, indem einige Parameter der Vibrationsfrequenz und der Messung geändert werden. Torok plant den Start einer klinischen Studie zur weiteren Untersuchung der Viskoelastizität, Typ-2-Diabetes und des Fortschreitens von Leberkrebs.

„Eine der wichtigsten Fragen in der heutigen Medizin ist, warum Menschen mit Diabetes und Fettleber so anfällig für Leberkrebs sind und wie wir dagegen vorgehen können“, sagte Torok. „Unsere Forschung legt nahe, dass viel mehr Menschen, insbesondere Diabetiker, auf Krebs untersucht werden sollten. Wenn wir das täten, könnten wir vielleicht früher handeln und Leben retten“, sagt sie abschließend.