Diabetische Kardiomyopathie: Aktivierung des PPARβ/δ-Rezeptors kann Entzündungen und Fibrose reduzieren

Eine neue Studie der University of Barcelona, Spanien, zu diabetischer Kardiomyopathie zeigt, dass die Aktivierung des PPARβ/δ-Rezeptors dazu beitragen kann, die Prozesse der Entzündung und Fibrose unter hyperglykämischen Bedingungen zu verlangsamen.

Eine in der Fachzeitschrift „Pharmacological Research“ veröffentlichte Studie beschreibt einen potenziellen Angriffspunkt, der die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur spezifischen Behandlung der diabetischen Kardiomyopathie vorantreiben könnte. In der Studie werden die positiven Auswirkungen der Aktivierung eines Proteins – des Kernrezeptors PPARβ/δ – auf die Krankheit beschrieben. Das Protein kommt in allen Körperzellen vor und ist in Organen und Geweben mit aktiverem Stoffwechsel besonders reichlich vorhanden.

Der PPARβ/δ-Faktor ist das am häufigsten vorkommende Mitglied der Familie der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) im Herzen. Manuel Vázquez-Carrera von der University of Barcelona stellte jedoch fest, dass „das darin enthaltene Energiereservoir kaum ausreicht, um die Herzfunktion für mehr als zehn Sekunden aufrechtzuerhalten, eine konstante Energiezufuhr, die durch die Oxidation von Fettsäuren (70 %) und in geringerem Maße durch andere Substrate wie Glukose oder Laktat, die über das Blut zugeführt werden, gewonnen wird“.

„Viele der PPARβ/δ-regulierten Gene sind am Lipid- und Glukosestoffwechsel beteiligt. Dieses Protein wird mit Stoffwechselkrankheiten in Verbindung gebracht, die einen entzündlichen Hintergrund haben: zum Beispiel Insulinresistenz, die durch Fettleibigkeit oder Diabetes ausgelöst wird, Dyslipidämie oder die metabolische Fettlebererkrankung (MASLD)“, erklärt Vázquez-Carrera.

„Die meisten dieser Krankheiten sind mit einer Abnahme der Transkriptionsaktivität von PPARβ/δ verbunden, und es wurde sogar vorgeschlagen, dass seine Aktivierung zur Behandlung dieser Krankheiten nützlich sein könnte. Eine Verringerung der Aktivität dieses Proteins wird auch mit der Entwicklung mehrerer Herzerkrankungen in Verbindung gebracht“, sagt Vázquez-Carrera weiter und fügt hinzu: „Es spielt auch eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Entzündungen und beim Gewebeumbau.“

Zum Hintergrund der diabetischen Kardiomyopathie

Bei Diabetes oder Fettleibigkeit führt die Insulinresistenz des Herzmuskels dazu, dass das Herz seine Energie fast ausschließlich aus der mitochondrialen Oxidation von Fettsäuren gewinnt. Dies führt zu einer Anhäufung von Lipiden im Herzmuskel und zu einer Lipotoxizität, die dazu führt, dass der Herzmuskel mehr Sauerstoff benötigt. Diabetische Hyperglykämie und Lipotoxizität lösen durch die Aktivierung von proinflammatorischen und profibrotischen Transkriptionsfaktoren (NF-қB und AP-1) eine Herzentzündung und Fibrose aus. Einmal aktiviert, treiben diese Faktoren den Prozess des Herzumbaus voran, der die Steifigkeit des Herzmuskels erhöht und die Entspannung des Herzens nach der Kontraktion beeinträchtigt.

Die Aktivierung von NF-қB und AP-1 führt zusammen mit der Aktivität der mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) zum Zelltod der Kardiomyozyten, was ebenfalls zur kontraktilen Dysfunktion bei diabetischer Kardiomyopathie beiträgt. Der Co-Autor Prof. Xavier Palomer weist darauf hin, dass „alle diese Prozesse zusammen zu einem extrazellulären Umbau des Herzens, einer kontraktilen Dysfunktion, einer linksventrikulären Hypertrophie und einer dilatativen Kardiomyopathie führen, die letztlich zu einer Herzinsuffizienz führen.“

Auswirkung des PPARβ/δ-Proteins

Bislang war bekannt, dass die Aktivierung von PPARβ/δ im Herzen Stoffwechselstörungen bei Diabetes und Fettleibigkeit verhindern könnte. Dies würde dazu beitragen, einer Herzinsuffizienz vorzubeugen, also der Unfähigkeit des Herzens, Blut effizient zu allen Organen und Geweben im Körper zu pumpen. Die neue Studie zeigt laut den Forschern, dass die positive Wirkung des PPARβ/δ-Proteins bei diabetischer Kardiomyopathie auf seine Fähigkeit zurückzuführen ist, den MAPK-Signalweg zu hemmen, wie die in kultivierten menschlichen Herzzellen erzielten Ergebnisse zeigen.

Es sei sei außerdem bekannt, dass oxidativer Stress, Hyperglykämie und Lipotoxizität die Entzündung, Fibrose und Apoptose der Kardiomyozyten bei der diabetischen Kardiomyopathie durch die Aktivierung von mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPKs) beschleunigen, was sich auch auf den Gewebeumbau nach einem Myokardinfarkt auswirkt, so die Autoren. „Es ist daher nicht überraschend, dass die Hemmung dieser MAPKs Entzündungen und Fibrose nicht nur im Herzen, sondern auch in anderen Organen und Geweben wie der Leber, der Lunge, der Niere oder sogar der Skelettmuskulatur in verschiedenen pathologischen Zuständen verhindern kann“, so Vázquez-Carrera.