Diabetische Retinopathie: Wie Occludin die Blut-Netzhaut-Schranke aufrechterhält

Eine US-amerikanische Studie zeigt, wie Occludin sowohl undichte Blutgefäße als auch übermäßiges Gefäßwachstum bei diabetischer Retinopathie kontrolliert.

Die Blut-Hirn- und Blut-Netzhaut-Schranken sind Schutzsysteme. Sie sollen verhindern, das schädliche Substanzen in das Gehirn und die Augen gelangen. Gebildet werden diese Schranken von Zellen, die durch Proteine fest miteinander verbunden sind. Weisen diese Schranken Funktionsstörungen auf, kann das zu einer Reihe von Krankheiten führen, darunter Schlaganfälle, Hirntumore und Augenerkrankungen wie diabetische Retinopathie.

In einer aktuellen Studie haben Forscher der University of Michigan, Ann Arbor, USA, herausgefunden, wie das Protein Occludin die engen Verbindungen zwischen Zellen reguliert. Ihre Ergebnisse haben die Forscher im Fachjournal „Proceedings of the National Academy of Sciences“ veröffentlicht.

Occludin durchspannt die Zellmembran in einer charakteristischen M-förmigen Struktur, wobei beide terminalen Domänen – einschließlich eines verlängerten zytoplasmatischen C-terminalen Schwanzes – intrazellulär lokalisiert sind. Lange Zeit wurde angenommen, dass diese reißverschlussartige Anordnung maßgeblich zur mechanischen Kopplung benachbarter Zellen und damit zur Stabilisierung der Tight Junctions beiträgt.

Frühere Knockout-Studien in Tiermodellen ergaben, dass der Verlust von Occludin nicht letal ist. Stattdessen entwickelten die Tiere spezifische pathologische Veränderungen, darunter aberrante Kalziumablagerungen im Gehirn sowie eine eingeschränkte Fertilität. Diese Befunde führten zu der Schlussfolgerung, dass Occludin nur eine untergeordnete Rolle bei der Aufrechterhaltung der Zellbarrieren spielte.

Verlust von Occludin beeinträchtigt das intrazelluläre Transportsystem

„Occludin wurde vor über 30 Jahren erstmals identifiziert, aber niemand konnte herausfinden, welche Funktion es hatte“, so David Antonetti, Roger W. Kittendorf-Forschungsprofessor für Ophthalmologie und Visual Science. „Dies ist die erste Veröffentlichung, die eine klare Funktion dieses Proteins aufzeigt.“

In der vorliegenden Studie konnten die Forscher zeigen, dass frühere genetische Deletionsstrategien die Zellen nicht vollständig von Occludin befreiten. Sie fanden heraus, dass das Occludin-Gen einem alternativen Spleißmechanismus unterliegt, der zur Entstehung mehrerer mRNA-Isoformen aus derselben genomischen Sequenz führt. Eine dieser Isoformen kodiert für eine verkürzte Occludin-Variante, der die transmembrane M-förmige Struktur fehlt, die jedoch weiterhin den verlängerten zytoplasmatischen C-terminalen Schwanz aufweist.

Erst die vollständige Eliminierung sämtlicher alternativer Spleißvarianten führte in Mausmodellen, zu einem letalen Phänotyp. Der Verlust von Occludin beeinträchtigte das intrazelluläre Transportsystem, das aus mehreren Proteinen besteht, darunter Mikrotubuli, Kinesin und Dynein.

Bindung von Occludin an Dynein reguliert Transport von Substanzen aus dem Blut in die Netzhaut

Mikrotubuli fungieren als zelluläre Transportschienen, entlang derer Kinesin und Dynein spezifische Frachtmoleküle dirigieren. Während Kinesin den Transport vom Zellinneren zur Peripherie vermittelt, bewegt Dynein seine Ladung in entgegengesetzter Richtung, zurück zum Zellzentrum.

„Wir haben herausgefunden, dass Occludin einen Schwanz hat, der sich an Dynein bindet und ihm hilft, Proteine einzuziehen. Dies führt zu Undichtigkeiten, und auf diese Weise kontrolliert Occludin, was aus dem Blut in die Netzhaut gelangt“, erklärte Antonetti.

VEGF stimuliert Occludin und verursacht undichte Blutgefäße

Dieser Prozess wird bei Krankheiten wie der diabetischen Retinopathie gestört, bei der Blutgefäße aufgrund des Proteins VEGF unkontrolliert wachsen. VEGF stimuliert Occludin und verursacht undichte Blutgefäße. Durch eine gezielte Mutation von Occludin, die dessen Reaktionsfähigkeit auf VEGF aufhob, gelang es den Wissenschaftlern, die Integrität der Barriere wiederherzustellen.

„Wir haben auch herausgefunden, dass Occludin dabei hilft, Fracht zum Zentrosom zu transportieren, der Endstation auf der Mikrotubuli-Bahnstrecke“, berichtete Antonetti. „Dieser Transport kann beeinflussen, wie VEGF die Entwicklung von Blutgefäßen und das übermäßige Gefäßwachstum bei diabetischer Retinopathie vorantreibt.“

Ziel der aktuellen Forschungsarbeiten ist die Wiederherstellung der betroffenen Zellbarrieren bei Patienten mit Diabetes, um diabetesbedingte Seheinschränkungen zu lindern.

(sas/BIERMANN)