Diabetische Wundheilung: Rolle der Serinprotease PCSK9 entschlüsselt

Eine neue Studie der Sun Yat-sen University, China, zeigt, dass bei Diabetes-Patienten eine erhöhte PCSK9-Expression die Ubiquitinierung von VEGFR2 fördert und so die Endothelfunktion und die Wundheilung der Haut hemmt.

Eine wichtige Ursache für die schlechte Heilung diabetischer Fußgeschwüre ist die durch Diabetes verursachte vaskuläre Endothelfehlfunktion. Die genaue Pathogenese ist jedoch noch nicht vollständig geklärt, schreiben die Autoren eingangs. Frühere Studien hätten bisher ergeben, dass die Präprotein-Convertase-Baculin/Kexin-Typ 9 (PCSK9) an der Regulierung des Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Spiegels und des Cholesterinstoffwechsels beteiligt ist. Ob PCSK9 an der Regulierung der Endothelfunktion bei Diabetes mellitus und der schlechten Heilung von diabetischen Fußgeschwüren beteiligt ist, sei jedoch noch nicht bekannt.

Die Forscher der vorliegenden Studie führten eine Reihe zusammengesetzter Experimente durch. Darunter klinische Proben, zwei diabetische Mausmodelle (STZ und db/db), virenbezogene Experimente und die Erstellung von Proteinprofilen. Die Ergebnisse der Forschung, die von Prof, Jingsong Ou und Prof. Zhi-Jun Ou von der Sun Yat-sen University geleitet wurden, sind in der Fachzeitschrift „Science China Life Sciences“ veröffentlicht.

Verlauf der Studie

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass die PCSK9-Expression in Endothelzellen in den Gefäßen von Geschwüren der unteren Gliedmaßen bei Patienten mit Diabetes mellitus und in mit hohem Glukosegehalt behandeltem Gefäßendothel signifikant erhöht war. Es wurde auch festgestellt, dass die PCSK9-Spiegel im Plasma bei Patienten mit Diabetes mellitus erhöht waren. Weitere Untersuchungen zeigten, dass PCSK9 an der durch hohe Glukose verursachten Dysfunktion des Gefäßendothels beteiligt ist. Und eine Reihe von funktionellen Experimenten zeigte, dass das Ausschalten von PCSK9 die beeinträchtigte vaskuläre Endothelfunktion deutlich verbesserte.

Es sei bekannt, schreiben die Forscher, dass die Anhäufung von freien Sauerstoffradikalen (ROS) ein wichtiger Faktor ist, der zur endothelialen Dysfunktion bei Diabetes beiträgt. In der vorliegenden Studie wurde festgestellt, dass die Intervention mit PCSK9 die ROS-Produktion signifikant reduzierte und die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) erhöhte, was darauf hindeutet, dass PCSK9 an der Regulierung der endothelialen Schäden in diabetischen Gefäßen beteiligt ist.

Die Massenspektrometrie-Analyse ergab, dass PCSK9 an der Regulierung von VEGFR2, einem wichtigen Molekül der Angiogenese, beteiligt ist. PCSK9 kann die Ubiquitinierung von VEGFR2 induzieren und den Abbau von VEGFR2 fördern, indem es die Bindung der E3-Ubiquitin-Ligase NEDD4 an VEGFR2 erleichtert und dadurch die Aktivierung und Expression von AKT/eNOS und ERK1/2 stromabwärts davon hemmt und die Funktion des Gefäßendothels und die Angiogenese unterdrückt. Darüber hinaus wurde in zwei diabetischen Mausmodellen (STZ- und db/db-Mäuse) in Kombination mit in-vivo-Virusinterferenz sowie Inhibitoren gezeigt, dass eine Intervention des endothelialen PCSK9 die diabetische vaskuläre Endothelfunktion wirksam verbessern und die diabetische Wundheilung beschleunigen kann.

PCSK9-Inhibitoren als wirksame Lipidsenker

Die vorliegende Studie klärt nach Angaben der Forscher somit einen neuartigen Mechanismus von PCSK9 auf, der an der endothelialen Dysfunktion und der Hemmung der Angiogenese bei Diabetes mellitus und hoher Glukoseinduktion beteiligt ist. Sie zeige, dass PCSK9-Inhibitoren nicht nur als wirksame Lipidsenker, sondern auch zur Behandlung diabetischer Wunden mit schlechter Wundheilung und zur Förderung der Heilung diabetischer Fußgeschwüre eingesetzt werden können, so die Autoren. Noch wichtiger sei, dass die vorliegende Studie gezeigt habe, dass PCSK9 ein Schlüsselmolekül bei der Regulierung sowohl des Glukosestoffwechsels als auch des Lipidstoffwechsels ist und ein zentraler Knotenpunkt des Glukosestoffwechsels und des Lipidstoffwechsels ist, heißt es abschließend.