Dipeptidyl Peptidase 3 als Auslöser des akuten Herzversagens

Von Prof. Alexandre Mebazaa (Hôpital Lariboisière, Paris) auf dem ESC-Kongress 2019 in Paris präsentierte Daten belegen einen neuartigen Krankheitsmechanismus, bei dem die zirkulierende Dipeptidyl-Peptidase 3 (DPP3) eine kausale Rolle in der Genese der kardialen und renalen Dysfunktion spielt.

Weitere von Mebazaa vorgestellte Ergebnisse zeigen, dass die durch hohe DPP3-Konzentrationen hervorgerufenen pathologischen Effekte in präklinischen Krankheitsmodellen (für akute Herzinsuffizienz) sofort nach Injektion von Procizumab verschwanden, einem neutralisierenden DPP3-Antikörper in präklinischer Entwicklung durch 4TEEN4 Pharmaceuticals.

Zwei neu veröffentlichte hochrangige Publikationen von Mebazaa und seinen Kollegen liefern in unabhängig voneinander durchgeführten klinischen Studien den Nachweis, dass der Krankheitsverlauf bei Patienten mit kardiogenem Schock und die DPP3-Blutkonzentration in direktem Zusammenhang stehen. Der Modellvorstellung der Wissenschaftler zufolge wird die Peptidase DPP3 beim Zelltod aus den Zellen in die Blutbahn freigesetzt und baut dort Angiotensin II, den zentralen Mediator der Herz-Kreislauf-Funktion, und den Nierenfunktionsmediator Enkephalin ab.

In Blutproben von Patienten mit kardiogenem Schock, die in die Studien OptimaCC3 (N=57) und CardShock4 (174 Patienten) aufgenommen wurden, gingen anhaltend hohe oder steigende DPP3-Plasmaspiegel mit einer signifikant reduzierten kardialen linksventrikulären Ejektionsfraktion und einer deutlich verschlechterten Nierenfunktion sowie einem signifikant erhöhten Mortalitätsrisiko einher.

Dagegen waren sinkende DPP3-Spiegel klar mit höheren Überlebensraten assoziiert. Eine kausale Rolle von DPP3 wird durch Studien mit präklinischen Modellen gestützt, in denen die Injektion von DPP3 zur deutlichen Verschlechterung der Herz- und Nierenfunktion führte. Die beobachteten Dysfunktionen verschwanden in vivo in einem Modell für schwere akute Herzinsuffizienz unmittelbar nach Verabreichen des präklinischen, neutralisierenden DPP3-Antikörpers Procizumab.

“DPP3 ist ein Biomarker im Zentrum eines neuartigen Krankheitsmechanismus mit potentiell hohem medizinischem Nutzen in der Diagnose von Organfehlfunktion und der Vorhersage des Krankheitsverlaufs bei Patienten mit kardiogenem Schock und möglicherweise einer Reihe anderer Indikationen in der Akut- und Notfallmedizin”, sagte Mebazaa.