Divarasib verlängert das Überleben bei vorbehandeltem NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation

Der KRAS-Inhibitor Divarasib verlängert bei vorbehandeltem, fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) das progressionsfreie und das Gesamtüberleben signifikant im Vergleich zu bisherigen KRAS-Inhibitoren. In der Phase-III-Studie Krascendo 1 erwies sich der Wirkstoff zudem als besser verträglich.

KRAS gehört zu den Genen, die beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) besonders häufig verändert sind. Etwa 14 Prozent der Patienten mit NSCLC weisen eine spezifische Veränderung auf, die als KRAS-G12C-Mutation bezeichnet wird.

Patienten mit vorbehandeltem, fortgeschrittenem NSCLC mit eben jener KRAS-G12C-Mutation lebten unter der Behandlung mit Divarasib, einer zielgerichteten Therapie der nächsten Generation, signifikant länger. Zu diesem Ergebnis kommen Forschende des University of Texas MD Anderson Cancer Center im Rahmen der Phase-III-Studie Krascendo 1. Die Ergebnisse wurden kürzlich im „New England Journal of Medicine“ veröffentlicht und auf dem ESMO-Kongress 2026 in Madrid (Spanien) vorgestellt.

KRAS-Inhibitor der nächsten Generation

Lange Zeit galt KRAS als therapeutisch nicht angreifbar. In den vergangenen Jahren wurden jedoch mit Sotorasib und Adagrasib die ersten Wirkstoffe zugelassen, die gezielt gegen die KRAS-G12C-Mutation gerichtet sind. Divarasib ist eine oral einzunehmende zielgerichtete Therapie der nächsten Generation. Der Wirkmechanismus beruht darauf, das mutierte KRAS-G12C-Protein in einem inaktiven Zustand zu fixieren.

In der aktuellen Studie verglichen die Forschenden die Wirksamkeit von Divarasib mit den beiden KRAS-G12C-Inhibitoren Sotorasib und Adagrasib. Krascendo 1 ist somit die erste Phase-III-Studie, in der ein KRAS-Inhibitor der nächsten Generation direkt mit bereits zugelassenen KRAS-gerichteten Therapien verglichen wurde.

Insgesamt wurden 338 Patienten mit vorbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation in die Studie aufgenommen. Die Rekrutierung erfolgte an 151 Studienzentren in 26 Ländern. Die Teilnehmenden wurden nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Divarasib (n = 167), Sotorasib (n = 156) oder Adagrasib (n = 15) zugeteilt.

Progressionsfreies Überleben nahezu verdoppelt

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,3 Monaten betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) unter Divarasib 9,8 Monate. In der Vergleichsgruppe mit den etablierten KRAS-Inhibitoren waren es 5,7 Monate. Das mediane Gesamtüberleben verlängerte sich unter Divarasib auf 17,7 Monate gegenüber zwölf Monaten unter Sotorasib beziehungsweise Adagrasib. Unter Divarasib sank das Risiko einer Krankheitsprogression um 42 Prozent, das Sterberisiko um 44 Prozent.

„Für Patienten mit einem KRAS-G12C-mutierten Lungenkarzinom sind eine Verlängerung des Überlebens und eine Verzögerung des Krankheitsfortschreitens die entscheidenden Behandlungsergebnisse“, erklärt Studienleiter Prof. Ferdinandos Skoulidis. „Divarasib verbesserte beide Endpunkte signifikant im Vergleich zu den derzeit verfügbaren KRAS-Inhibitoren. Diese Ergebnisse etablieren Divarasib als neuen Therapiestandard und geben Patienten Hoffnung, deren Behandlungsmöglichkeiten nach einem Fortschreiten der Krebserkrankung bislang begrenzt waren.“

Bessere Ansprechrate bei weniger Nebenwirkungen

Zusätzlich zum verbesserten Gesamtüberleben sprachen Patienten unter Divarasib nahezu doppelt so häufig auf die Behandlung an wie unter der Vergleichstherapie. Die objektive Ansprechrate betrug 58,4 Prozent gegenüber 32,3 Prozent unter der Standardtherapie. Auch die Dauer des Ansprechens war länger: Sie lag median bei 11,9 Monaten gegenüber 6,9 Monaten.

Bemerkenswert ist, dass die höhere Wirksamkeit nicht mit einer Zunahme der Toxizität einherging. Vielmehr wurde Divarasib besser vertragen. Schwere behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten bei 25 Prozent der Patienten auf, verglichen mit 35 Prozent unter den bisherigen KRAS-gerichteten Therapien. Dabei waren die Patienten unter Divarasib doppelt so lange behandelt worden.

Zu den Einschränkungen der Untersuchung zählen das offene Studiendesign sowie die vergleichsweise geringe Zahl von Patienten in der Kontrollgruppe, die Adagrasib erhielten. Darüber hinaus konnten Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen nicht an der Studie teilnehmen. (mkl/BIERMANN)