DNA-Schnellreparatur: Lungenzellen im Überlebenskampf gegen Influenza

Wissenschaftler von der Duke University haben eine Art von Lungenzellen identifiziert, die ihre beschädigte DNA reparieren und den Angriff von Influenza-A-Viren überstehen können, während andere Arten von Zellen in Scharen sterben.

Die Forschungsergebnisse enthüllen Einzelheiten über den Kampf zwischen Zellen und Viren auf der kleinsten Ebene und können den Forschern zufolge auch einige wichtige Hinweise für Atemwegserkrankungen wie COPD und Asthma liefern.

Die elastische Zelle wird als Club-Zelle – auch Keulenzelle oder Clara-Zelle – bezeichnet und befindet sich in den engsten Atemwegen direkt über den Lungenbläschen, in denen Gase im Blut ausgetauscht werden, wie Nicholas Heaton erklärt. Er ist Assistenzprofessor für Molekulargenetik und Mikrobiologie an der Duke School of Medicine. Die normale Funktion der Zelle besteht darin, Tenside zu produzieren und verschiedene andere Proteine abzuscheiden, die das Lungenschleimhaut bedecken. Ihre Funktionen während einer Virusinfektion sind jedoch bisher nur unvollständig verstanden.

Heaton und sein Team hatten 2014 herausgefunden, dass Club-Zellen eine Grippeinfektion überleben könnten, die die meisten Zellen töten würde. In einer Studie aus dem Jahr 2016 beobachteten sie, wie Club-Zellen bei einem Virusangriff ihre Protein-Produktionsmaschinerie ankurbelten und dem Immunsystem signalisierten, dass sie hohe Mengen an Zytokinen produzieren.

Das Nettoergebnis des Überlebens der Club-Zellen wäre, so die Forscher, dass die Lunge selbst nach der Beseitigung einer Infektion gegenüber neuen Viren in einer leichten Abwehrhaltung bleibt, sagt Heaton.

Als Evidenz dafür verweist er auf einen interessanten Aspekt bei der Influenza-Pandemie von 2009: Das Grippevirus hatte sich in diesem Jahr in den Sommermonaten aktiv vermehrt, nicht wie normalerweise in den Herbst- und Wintermonaten. In diesem Jahr konnte ein anderes auf RNA basierendes saisonales Virus, das Respiratory Syncytial Virus (RSV), nicht Menschen nicht in derselben Zeit infizieren wie normal. Es schien, als wären die Menschen besser in der Lage, sich dagegen zu wehren.

„Das deutet darauf hin, dass Influenza einige Veränderungen hervorruft, die es dem Betroffenen besser ermöglichen, eine weitere Infektion der Atemwege abzuwehren“, sagt Heaton. Dabei spielten die Club-Zellen wahrscheinlich eine Rolle.

„Wir wussten aus früheren Arbeiten, dass Club-Zellen überleben könnten, aber wir hatten keine Ahnung, wie“, sagte Heaton. In der neuesten Arbeit untersuchte Heatons Labor zusammen mit Sara Cherry, einer Kollegin an der University of Pennsylvania, alle viralen Reaktionswege der Club-Zelle während der Infektion. Sie fanden heraus, dass die Club-Zellen als Reaktion auf eine Infektion die DNA-Mismatch-Reparatur beschleunigten. Die bevorzugte Waffe eines eindringenden Virus ist reaktiver Sauerstoff, mit dem DNA-Abschnitte beschädigt werden, die in der Wirtszelle offen und aktiv sind. Normalerweise akkumuliert sich dieser Schaden bis zu dem Punkt, an dem die Zelle die Gene nicht mehr exprimieren kann, die sie benötigt, um das Virus abzuwehren, woraufhin sie stirbt. Die Club-Zelle aber ist irgendwie dazu in der Lage, ihre Bemühungen zur Reparatur von DNA-Schäden zu verdoppeln, und schafft es, die Infektion zu überstehen. Um dies zu bestätigen, entwickelten die Forscher ein manipuliertes Virus, das die notwendige RNA enthielt, um alle DNA-Reparaturmechanismen in kultivierten menschlichen Club-Zellen zu zerstören. Daraufhin starben die Club-Zellen wie alle anderen Atemwegszellen an der Influenza-Infektion.

Nachdem sie ihre beschädigte DNA repariert und die Influenza-Infektion überstanden haben, produzieren die Club-Zellen weiterhin Tenside und Chemikalien, die Entzündungen fördern. „Wenn ein anderes Virus eingeschleust wird, ist die Umgebung, in die es normalerweise gelangt, ziemlich antiviral“, sagt Heaton, was das Geheimnis des Fehlens von RSV im Jahr 2009 erklären könnte.

Doch das Überleben von Club-Zellen sei ein zweischneidiges Schwert, warnt Heaton. Während eine proinflammatorische Umgebung die Kontrolle des Viruslevels unterstützt, ist es tatsächlich die Überaktivität einer Entzündung, die Influenzapatienten töten kann, oft nachdem sie das Grippevirus losgeworden sind. Die Club-Zellen, die überleben und aktiv bleiben, könnten tatsächlich dazu beitragen.

„Jetzt haben wir eine Population von Zellen, von der wir wissen, dass sie auf der Rückseite einer Infektion hyperinflammatorisch sein werden“, sagte Heaton. „Wenn wir Club-Zellen dezimieren, gibt es weniger Entzündungen“, was eine wichtige Erkenntnis für die Behandlung von COPD oder Asthma sein könnte, erläutert Heaton.