EGFR-Inhibitoren zeigen Wirkung bei Melanomen mit NF1-Mutation

Melanompatienten mit NF1-Mutationen sprechen oft nicht auf Immuntherapien an. Ein Forschungsteam aus New York hat nun eine potenzielle Schwachstelle entdeckt – und testet bekannte Wirkstoffe mit vielversprechenden Ergebnissen.

Die Studie, veröffentlicht am 10. Juni online im „Journal Cancer Research“, präsentiert Daten aus Experimenten mit menschlichem Gewebe und Zellen von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in Mäuse transplantiert wurden. Die Ergebnisse identifizieren therapeutische Angriffspunkte, die das Melanomwachstum bei Patienten begrenzen könnten, deren Krebs nicht auf eine Ersttherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ansprach.

Unter Leitung von Wissenschaftlern des NYU Langone Health in New York, USA, konzentrierte sich die Studie auf eine Untergruppe von Melanompatienten mit Mutationen im Neurofibromin-1(NF1)-Gen. Schätzungsweise bis zu 27 Prozent der Melanompatienten weisen NF1-Mutationen auf. Obwohl die Immuntherapie, die das Immunsystem dazu anregt, Krebszellen wie einen eindringenden Virus zu bekämpfen, sich als erfolgreiche Behandlung erwiesen hat, wirkt sie bei mehr als der Hälfte der Melanompatienten mit NF1-Mutationen nicht gut.

„Es besteht dringender Bedarf an neuen Medikamenten für Melanompatienten mit Neurofibromin-1-Mutationen, die nicht auf die neueste Immuntherapie ansprechen und für die es keine weiteren wirksamen Behandlungsoptionen gibt“, sagte der leitende Studienautor Milad Ibrahim von der NYU Grossman School of Medicine.

EGFR-Signalweg als mögliche Schwachstelle erkannt

Um zu verstehen, warum diese Patienten therapieresistent sind, untersuchten die Forschenden Tumorzellen von 30 Melanompatienten, die nicht auf Immuntherapie ansprachen. NF1-Mutationen wurden in 40 Prozent dieser Melanomproben gefunden. Die Proben stammten aus dem umfangreichen Archiv von NYU Langone mit über 6000 Melanompatienten.

Molekulare Tests ergaben, dass der Signalweg, der um das Protein Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) aufgebaut ist, in NF1-mutierten Melanomzellen aktiver war als in Zellen mit anderen Melanom-Genmutationen. Eine erhöhte EGFR-Aktivität ist mit einem abnormen Zellwachstum in Tumoren und einem kürzeren Überleben bei verschiedenen Krebsarten verbunden. Die Forschenden fanden zudem heraus, dass NF1-mutierte Melanomzellen für ihr Überleben auf eine erhöhte EGFR-Aktivität angewiesen sind, unabhängig vom Vorhandensein anderer Mutationen.

Wirksamkeit von Cetuximab und Afatinib untersucht

Da EGFR-inhibierende Medikamente bereits zur Behandlung einiger Kopf- und Halstumoren sowie von Darm- und Lungenkrebs eingesetzt werden, testeten die Forschenden zwei Wirkstoffe dieser Klasse, Cetuximab und Afatinib, sowohl in NF1-mutierten Zellkulturen als auch in Krebszelllinien ohne NF1-Mutationen. Nach Transplantation beider Tumorzelltypen in Mäuse und Behandlung mit diesen Wirkstoffen zeigten die Ergebnisse, dass beide EGFR-Inhibitoren gegen Zellen und transplantierte Tumore mit NF1-Mutationen wirksam waren und keinen Effekt auf Melanome ohne NF1-Mutationen hatten.

Nächste Schritte: Klinische Studien geplant

„Unsere Studienergebnisse zeigen eine einzigartige Schwachstelle bei Melanompatienten mit Neurofibromin-1-Mutationen: Eine Überexpression des Epidermal-Growth-Factor-Receptor-Signalwegs ist für ihr Überleben und Wachstum essenziell“, sagte der leitende Studienautor Iman Osman von der NYU Grossman School of Medicine.

„Obwohl weitere Tests notwendig sind, unterstützen unsere Ergebnisse einen neuen Ansatz, EGFR-Inhibitoren entweder allein oder in Kombination mit anderen Immuntherapien bei Melanompatienten einzusetzen, deren Tumore eine NF1-Mutation aufweisen“, sagte der New Yorker Co-Seniorautor Markus Schober. Er betont jedoch, dass weitere Tests in einer klinischen Studie notwendig sind, die das Forschungsteam entwickeln will. Der Wissenschaftler fügt hinzu, dass bei erfolgreichen Studienergebnissen die Forschung des Teams vielen dieser Melanompatienten eine lebensrettende Behandlungsoption bieten könnte.