Eiweißarme Ernährung während der Schwangerschaft erhöht das Risiko für Prostatakrebs bei den Nachkommen

In Experimenten mit Ratten stellten Forscher der Staatlichen Universität São Paulo, Brasilien, bei den Nachkommen unterernährter (mütterlicher) Ratten Veränderungen in der Expression von mehr als 700 Genen fest. Von einem dieser Gene ist bekannt, dass es mit Prostatakrebs in Verbindung gebracht wird.

Experimente mit Ratten, die von Wissenschaftlern der Staatlichen Universität São Paulo (UNESP), Brasilien, durchgeführt wurden, helfen zu verstehen, warum die Nachkommen von Frauen, die während der Schwangerschaft unterernährt waren, im Erwachsenenalter ein höheres Risiko für Prostatakrebs haben.

In einer ersten Studie [Link] im Jahr 2019 entdeckten die Forscher Veränderungen in der Genexpression, die möglicherweise mit dem bei den Nachkommen der Ratten beobachteten Hormon-Ungleichgewicht und dem erhöhten Prostatakrebsrisiko zusammenhängen.

„Ein Mangel an Proteinen während der Trächtigkeit und Laktation dereguliert die molekularen Pfade, die an der normalen Entwicklung der Prostata beteiligt sind, was zu einer Beeinträchtigung ihres Wachstums bei den Nachkommen führt. Dies war bereits bekannt. Jetzt haben wir herausgefunden, dass eine proteinarme Ernährung im Embryonalstadium und in den ersten zwei Jahren nach der Geburt die Expression von mehr als 700 Genen bei den Nachkommen verändert, darunter auch das Gen ABCG1, das mit Prostatakrebs in Verbindung gebracht wird“, sagt Luis Antônio Justulin Junior, der die Forschung leitet und Professor am Institut für Biowissenschaften in Botucatu (IBB-UNESP) ist.

Die Deregulierung eines bestimmten RNA-Typs (microRNA-206) korrelierte mit einem frühzeitigen Anstieg des Hormons Östrogen, einem ausgeprägten Merkmal bei den Nachkommen weiblicher Ratten, die während der Trächtigkeit und Laktation mit einer proteinarmen Diät gefüttert wurden, und einem Faktor, der mit einem erhöhten Risiko für Prostatakrebs in Verbindung gebracht wird.

„Die Ergebnisse zeigen einmal mehr, wie sehr die Ernährung und alles andere, was in den ersten Phasen der Entwicklung geschieht, den Verlauf von Gesundheit und Krankheit bei den Nachkommen bestimmt. Sie sind ein wichtiger Beitrag zu unserem Verständnis der ersten 1000 Lebenstage, also des Zeitraums zwischen Schwangerschaft, Stillen und Säuglingsalter bis zum zweiten Geburtstag des Kindes“, erklärt Justulin.

Lebenslanger Einfluss

Die Erforschung der Zusammenhänge zwischen der Gesundheit der Mutter und der Entwicklung der Nachkommen hat in den letzten Jahrzehnten erhebliche Fortschritte gemacht, insbesondere auf einem Gebiet, das als Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD) bekannt ist. Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass eine unzureichende Interaktion zwischen Genen und Umwelt im Embryonalstadium und in den ersten zwei Jahren nach der Geburt ein Schlüsselfaktor für die Erhöhung des lebenslangen Risikos nicht übertragbarer chronischer Krankheiten wie Krebs, Diabetes, chronische Atemwegserkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sein kann.

Laut einer internationalen Studie aus dem Jahr 2009 war das Risiko für Prostatakrebs bei jüdischen Männern, die in ihrer frühen Kindheit Hunger und den Schrecken des Holocaust ausgesetzt waren, deutlich höher als normal.

Experimente mit Ratten

Die an der UNESP durchgeführten Forschungsarbeiten untersuchten die an diesem Prozess beteiligten zellulären Mechanismen anhand von Experimenten mit Ratten. Einige der Ergebnisse wurden im Oktober 2023 in der Fachzeitschrift „Scientific Reports“ veröffentlicht. Die Autoren beschreiben das globale Expressionsprofil von microRNA und Boten-RNA und heben die molekularen Veränderungen hervor, die mit einem erhöhten Prostatakrebsrisiko verbunden sind. Es sei daran erinnert, dass microRNA die Expression von Boten-RNA über epigenetische Mechanismen moduliert, und dass Boten-RNA eine entscheidende Rolle bei der Proteinsynthese spielt. Somit sind microRNAs wichtige Faktoren für die Genexpression.

Nachdem die Wissenschaftler RNA-Sequenzen erstellt und diese mittels Bioinformatik analysiert hatten, kamen die Forscher zu dem Schluss, dass Prostatakrebs bei mütterlicherseits unterernährten Nachkommen von Ratten sowie bei älteren Ratten, die einer intrauterinen Proteinrestriktion ausgesetzt waren, auf eine Deregulierung von miR-206 und seinem Zielgen PLG im frühen Leben zurückzuführen sein könnte, und dass diese Deregulierung wahrscheinlich eine Reaktion war auf ungewöhnlich hohe Östrogenspiegel während der Schwangerschaft.

„Wir fanden auch heraus, dass miR-206 die Expression des Östrogenrezeptors alpha (ERα) moduliert, von dem angenommen wird, dass es mit einem erhöhten Risiko für Prostatakrebs im Erwachsenenalter in Verbindung steht“, sagt Justulin.

Neben Unterschieden in der Entwicklung und dem Wachstum der Drüsen wurde ein Hormon-Ungleichgewicht im frühen Leben beobachtet, erklärt er weiter. „Diese Tiere hatten einen höheren Östrogenspiegel, der mit zunehmendem Alter noch weiter anstieg, während der Androgenspiegel sank. Dieses Hormon-Ungleichgewicht wird mit der Entwicklung von Prostatakrebs beim Menschen in Verbindung gebracht”, kommentiert Justulin.

Das Zielgen

In einem zweiten Artikel, der im Januar 2024 in der Zeitschrift „Molecular and Cellular Endocrinology“ veröffentlicht wurde, beschrieb die Gruppe Veränderungen in mehr als 700 Genen in der Prostata von Rattennachkommen, die durch RNA-Sequenzierung (RNA-seq) identifiziert wurden.

Als die Forscher nach Korrelationen zwischen den Ergebnissen der Studie und einer Datenbank für menschlichen Prostatakrebs suchten, fanden sie heraus, dass ABCG1, eines der veränderten Gene, ein potenzielles „DOHaD-Gen“ ist, das mit Störungen in der Prostataentwicklung in Verbindung gebracht wird, die dauerhafte Auswirkungen haben und das Krebsrisiko erhöhen könnten.

„Wir haben gezeigt, dass die Veränderungen im Genexpressionsprofil ein Leben lang bestehen bleiben können und die Ratten im Alter für Prostatakrebs prädisponieren. Interessanterweise haben wir molekulare Marker identifiziert, die sowohl bei jungen und alten mütterlicherseits unterernährten Ratten als auch bei menschlichen Prostatakrebspatienten häufig dereguliert sind. Die Daten deuten darauf hin, dass mütterliche Unterernährung ein wichtiger Umweltfaktor bei der Entstehung von Prostatakrebs bei Rattennachkommen ist“, resümiert Justulin.