Entdeckung schließt Wissenslücke: Diagnose der Primären Ziliendyskinesie

Ein Autorenteam aus Münster und den USA hat bei der Erforschung der Primären Ziliendyskinesie (PCD) die Struktur und Zusammensetzung einer bisher wenig erforschten Region – der Übergangszone – in Zilien aufgeklärt.

Die gerade im Journal „Science“ veröffentlichten Erkenntnisse zeigen, dass Mutationen in zwei Genen die verbindenden Komponenten (Linker), die die Übergangszone zusammenhalten, unterbrechen und so die Fähigkeit der Zilien, Schleim aus den Atemwegen zu entfernen, beeinträchtigen.

Wichtiges Ergebnis für Fälle ohne bekannte genetische Ursache

Mit ihrer Arbeit erweitern die Wissenschaftler das Spektrum der bekannten Gene, die die seltene Primäre Ziliendyskinesie (PCD) verursachen. Dies könnte dazu beitragen, einige der 20 bis 30 Prozent der Fälle ohne bekannte genetische Ursache zu erklären und zu diagnostizieren sowie neue Therapieansätze aufzuzeigen. Bisher sind Veränderungen in mehr als 50 Genen bekannt, die eine PCD auslösen. Derzeit können Behandlungen das Fortschreiten der PCD lediglich verlangsamen, aber nicht stoppen oder heilen. Schätzungsweise 20 bis 30 Prozent der Fälle bleiben genetisch ungeklärt.

Die meisten bekannten Gene, bei denen bisher ein Zusammenhang mit PCD nachgewiesen wurde, kodieren für Proteine, die den Zilienschlag erzeugen oder steuern. Doch bei rund 25 Prozent der klinisch diagnostizierten Patienten findet sich in keinem dieser bekannten Gene eine ursächliche Veränderung. „Das ist ein Hinweis darauf, dass wichtige Bauteile der Zilien noch unentdeckt sind“, erläutert Prof. Heymut Omran, Direktor der Münsteraner Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin ‒ Allgemeine Pädiatrie, der das Forschungsteam gemeinsam mit Prof. Alan Brown, Professor für Biologische Chemie und Molekulare Pharmakologie am Blavatnik Institute der Harvard Medical School leitete. „Wir vermuteten, dass eine Übergangszone an der Basis jeder Zilie, die Transitionszone, eine bislang unterschätzte Rolle spielen könnte. Diese Struktur reguliert wie ein Kontrolltor, welche Proteine in die Zilie hinein- und herausgelangen.“

Die Wissenschaftler identifizierten nun zwei bisher unbekannte Gene, die an der PCD beteiligt sind, und liefern Informationen zu Proteinen ​​als Zielstrukturen für die Entwicklung von Therapien. Auf grundlagenwissenschaftlicher Ebene vertieft die Studie das Verständnis der Funktionsweise von Zilien und lenkt die Aufmerksamkeit der Wissenschaftler auf die Übergangszone bei Erkrankungen, die bewegliche Zilien betreffen. „Dies ist ein Beispiel dafür, wie die Kombination von Strukturbiologie in situ mit Genetik grundlegende Fragen beantworten und die Ursachen menschlicher Krankheiten aufklären kann“, erklärt Brown.

Erfassung der Übergangszonenstruktur bis in den Subnanometerbereich

Die Forschenden bedienten sich modernster bildgebender Verfahren (Kryo-FIB-ET), um Zellkulturen aus der Schleimhaut der Atemwege zu untersuchen. In Kombination mit KI-Werkzeugen ermöglichte dies, die Struktur der Übergangszone bis in den Subnanometerbereich zu erfassen und neun verschiedene Proteine ​​zu identifizieren.

Ein bisher unbekannter Multiproteinkomplex in menschlichen Atemwegszellen – bezeichnet als „Linker“ – verbindet die Mikrotubuli, die röhrenförmige Strukturen innerhalb der Transitionszone der Zilien darstellen. Bei vier von 500 untersuchten Personen mit Verdacht auf PCD konnte das Team Mutationen in den Genen ECT2L und DZANK1 feststellen, die diese Proteinkomplexe mitkodieren. Neben den typischen PCD-Symptomen wiesen die Personen auch Atemwegszellen mit einer gestörten Transitionszone, abnorm geschwollenen Zilienspitzen und einer beeinträchtigten Reinigungsfunktion auf – exakt diese strukturellen und funktionellen Defekte zeigten sich ebenfalls, als man das Gen ECT2L in Laborversuch mit Zellkulturen ausschaltete.

„Die Ergebnisse liefern erstmals einen direkten genetischen Beweis dafür, dass Defekte der Transitionszonen-Linker zu Erkrankungen beweglicher Zilien beim Menschen führen können”, resümiert Omran. „Sie verdeutlichen außerdem, wie strukturbiologische Methoden direkt am biologischen Ausgangsmaterial neue Krankheitsmechanismen aufdecken können, und liefern einen vielversprechenden Erklärungsansatz für einen Teil der bislang ungeklärten Fälle von PCD.“

Auch jenseits der aktuellen Fragestellung seien die Ergebnisse von Bedeutung, so der Mediziner: „Das gilt für den gesamten Bereich der Biologie, denn die untersuchten Strukturen sind vom Einzeller bis hin zum Menschen evolutionär konserviert.“