Entstehen Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen durch abnorme Antikörper?

Abnorme Antikörper, die im Kindesalter den DNA-Reparaturmechanismus angreifen, könnten dabei helfen, das spätere Krebsrisiko vorherzusagen.

Ein Team von norwegischen Wissenschaftlern hat Hinweise auf einen neuen, bislang unbekannten Mechanismus für die Entstehung von Krebs bei Kindern gefunden: Bei diesen wiesen die Forschenden eine ungewöhnlich hohe Menge an abnormen Antikörpern gegen die Bausteine des DNA-Reparaturapparats nach – eine vielfältige Gruppe von Hunderten von Proteinen, die Schäden oder Fehler im Genom identifizieren und korrigieren. Den Forschenden zufolge könnte diese Entdeckung den Weg für Früherkennungsuntersuchungen bei Kleinkindern ebnen, in der Hoffnung, letztendlich zu verhindern, dass sie im Teenageralter an Krebs erkranken.

„Wir haben gezeigt, dass viele Kinder mit verschiedenen Krebsarten Antikörper gegen einige ihrer eigenen DNA-Reparaturproteine besitzen. Außerdem konnten wir nachweisen, dass solche ‚Autoantikörper‘ in lebende Zellen eindringen und an die Aktivität dieser essenziellen Proteine binden – und diese wahrscheinlich hemmen“, erkärte der korrespondierende Autor Dr. Ola Myklebost, emeritierter Professor für molekulare Onkologie an der Universität Bergen. Die Ergebnisse wurden in „Frontiers in Immunology“ veröffentlicht.

Warum sich Krebserkrankungen bei Kindern unterscheiden

Krebserkrankungen bei Kindern, wie Leukämie, Myelom, Neuroblastom und Osteosarkom, unterscheiden sich von Krebserkrankungen bei Erwachsenen hinsichtlich ihrer Ursachen, ihres Lokalisation und ihrer Art sowie ihres Ansprechens auf die Therapie. So weisen Krebserkrankungen im Kindesalter tendenziell weniger Mutationen auf als solche bei Erwachsenen und entstehen aus weniger ausgereiften Zellen, beispielsweise Stamm- oder Vorläuferzellen.

Myklebost und Kollegen charakterisierten das Proteom in Tumor- und Blutproben von 175 Erwachsenen und Kindern mit Sarkomen oder akuter lymphoblastischer Leukämie, die zwischen 2014 und 2017 im Rahmen der norwegischen Sarkomstudie „NoSarC“, der norwegischen Biobank für Krebserkrankungen im Kindesalter und der Biobank für Krebsforschung des Universitätsklinikums Oslo entnommen wurden. Sie verglichen diese mit Proben von gesunden, anonymisierten Personen wie Blutspendern und Kindern, die an der Bergen Growth Study teilnahmen oder eine Klinik in Bergen aufsuchten.

Die Ergebnisse zeigten, dass Kinder im Alter von zwei bis 19 Jahren mit Krebserkrankungen im Vergleich zu jungen Erwachsenen und älteren Menschen eine deutlich höhere Anzahl an Antikörpern der Klasse IgG gegen DNA-Reparaturproteine im Blut aufwiesen. Diese Autoantikörper richteten sich hauptsächlich gegen RAD52, NUMA1, ALKBH7, APBB1, UNG und MGMT – allesamt Schlüsselgene, die eng an der DNA-Reparatur beteiligt sind, bei diesen Krebsarten jedoch keine signifikanten Mutationen aufweisen.

Evaluierungskohorte bestätigt die Befunde

Könnten diese Autoantikörper erklären, warum diese Kinder an Krebs erkrankt waren? Um dies herauszufinden, untersuchten die Wissenschaftler ausgewählte Proben von 59 Kindern im schulpflichtigen Alter, die an den britischen Langzeit-Kohortenstudien „Avon Longitudinal Study of Parents and Children“ und „Born in Bradford“ teilgenommen hatten. Die Hälfte dieser Kinder hatte Jahre später (jedoch vor dem 30. Lebensjahr) eine Krebserkrankung entwickelt, während dies bei der anderen Hälfte nicht der Fall war.

„Obwohl diese Kohorte klein ist, war sie die beste, die wir international finden konnten“, erklärte Myklebost. „Dennoch konnten wir zeigen, dass Kinder, die später an Krebs erkrankten (im Durchschnitt sechs Jahre nach der Blutentnahme), tatsächlich etwa achtmal häufiger als ihre gesunden Altersgenossen Antikörper gegen mindestens ein Kernantigen aufwiesen, das an der DNA-Reparatur beteiligt ist.“

Mögliche Rolle bei der Entstehung von Krebs

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die gezielte Bekämpfung von DNA-Reparaturproteinen durch diese Autoantikörper einen Phänotyp hervorrufen könnte, der dem ähnelt, der bei einer erblichen Prädisposition für Krebs beobachtet werden kann. Wenn die genetisch bedingt fehlerhaften Proteine in eine Zelle oder deren Zellkern gelangen, könnten sie an die Zielproteine binden und diese direkt immobilisieren oder hemmen und so die normale DNA-Reparatur behindern. Eine solche geschwächte Reparatur könnte wiederum zu Krebserkrankungen im Kindesalter führen.

Und tatsählich konnten die Wissenschaftler in Folgeexperimenten nachweisen, dass diese Autoantikörper in Zellen eindringen können, insbesondere in der Phase, in der Zellen ihr Wachstum beenden und sich auf die Teilung vorbereiten. Im Inneren der Zelle scheinen sie gezielt auf die TIGER-Organelle zu zielen, einen Ort, an dem Transkriptionsfaktoren und andere kurzlebige, aber essenzielle Proteine produziert und modifiziert werden.

„[Diese Ergebnisse] liefern zusammen einen plausiblen Mechanismus für erhöhte Zellschäden, die zur Entstehung von Krebs führen könnten“, schlussfolgerten die Autoren.

Doch was könnte die Bildung von Antikörpern gegen normale DNA-Reparaturproteine auslösen?

„Sie könnten durch Infektionen ausgelöst werden, durch Kreuzreaktionen mit bestimmten mikrobiellen Proteinen oder eine Überstimulation der Immunantwort oder durch ein Ungleichgewicht in der Immuntoleranz“, vermutet Myklebost.

Die Ergebnisse weisen unmittelbar auf die Möglichkeit hin, Kinder zu untersuchen, um eine etwaige autoimmune Veranlagung für Krebs frühzeitig zu erkennen – in der Hoffnung, das spätere Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern oder diese frühzeitig zu erkennen.

„Derzeit untersuchen wir den Einfluss von Patientenantikörpern auf die Reparatur induzierter Mutationen in kultivierten Zellen. Letztendlich hoffen wir, weiße Blutkörperchen zu klonen, die solche Autoantikörper absondern, und diese bei Mäusen auf krebsauslösende Wirkungen zu testen, um unsere Hypothese endgültig zu beweisen“, berichtet Myklebost. (ej/BIEMANN)