Entstehung von Porokeratosen entschlüsselt

Um eine Porokeratose zu entwickeln, benötigen Menschen zwei beschädigte Kopien des Gens. Als Ursache der Hautkrankheit entdeckten Forschende aus Japan nun das Ausschalten eines ansonsten intakten Gens durch epigenetisches Silencing.

Porokeratose ist eine Hautkrankheit, die zur Entwicklung ringförmiger oder kreisförmiger, roter und juckender Läsionen führt. Bei manchen Menschen treten sie am ganzen Körper auf, bei anderen nur an einer oder wenigen Stellen. Der Dermatologe Kubo Akiharu von der Universität Kobe in Japan hatte zuvor herausgefunden, dass die Patienten „zwei Treffer“ bei einem der vier Gene benötigen, die, wenn sie beschädigt sind, die Krankheit auslösen. Kubo erklärt: „Wir bekommen von jedem unserer Elternteile einen Satz Gene, was bedeutet, dass wir für alle Gene, die für diese Krankheit relevant sind, zwei Kopien haben. Die Patienten hatten jedoch eine defekte Kopie in all ihren Zellen, was bedeutet, dass sie diese von einem ihrer Elternteile geerbt hatten. Aber sie hatten auch spätere Mutationen in der anderen Kopie in den Bereichen der Haut, in denen sich die Krankheit entwickelte.“

Nach dieser Entdeckung suchten mehr als fünfzig Patienten das Keio University Hospital und das Kobe University Hospital auf, um sich von Kubo untersuchen zu lassen, und unter ihnen fanden sie acht Patienten, die keinen Mangel in einem der vier Gene aufwiesen, die für die Krankheit verantwortlich sind, und die zudem leicht unterschiedliche Symptome hatten. „Ich war davon überzeugt, dass es eine noch unbekannte Ursache für Porokeratose gibt, und so begann meine Doktorandin an der Keio-Universität, Saito Sonoko, danach zu suchen.“

Epigenetische Unterdrückung des Gens FDFT1

Im American Journal of Human Genetics berichten sie nun, dass sie ein neues Gen namens FDFT1 identifiziert haben, das, wenn es beschädigt ist, Porokeratose verursacht. Doch während die Patienten, die am ganzen Körper Läsionen aufwiesen, eine von einem Elternteil geerbte fehlerhafte Kopie und eine spätere Mutation in den betroffenen Zellen hatten, was dem entspricht, was für andere ursächliche Gene bekannt ist, hatten die Patienten mit eher lokalisierten Läsionen keine solche geerbte beschädigte Kopie.

Kubo sagt: „Diese Beobachtungen führten zu der Hypothese, dass nicht genetische, sondern epigenetische Veränderungen in FDFT1 als erste Treffer verborgen sind.“ Epigenetische Veränderungen betreffen nicht die DNA-Sequenz, aus der das Gen besteht, sondern beziehen sich auf molekulare Markierungen, die eine Zelle an die DNA anbringen kann, um anzuzeigen, ob sie je nach Markierung Proteine aus dem Gen produzieren soll oder nicht. „Und genau das haben wir gefunden. Die epigenetische Unterdrückung von FDFT1 während der frühen Embryonalentwicklung in einer Zelle, aus der später Hautzellen entstehen, ist der erste Treffer bei dieser Art von Porokeratose.“

Erkrankung bei Defekt in beiden Genkopien

Um die Krankheit zu entwickeln, müssen zwei beschädigte Kopien des Gens vorliegen. Eine davon erhalten sie entweder von ihren Eltern oder durch epigenetisches Silencing in der frühen Phase ihrer fötalen Entwicklung. Dies prädisponiert sie für die Entwicklung der Krankheit, ist aber an sich nicht symptomatisch. Im Falle der epigenetischen Unterdrückung sind die Individuen ein Mosaik aus prädisponierten Zellen, die von der Zelle abstammen, in der die Unterdrückung stattgefunden hat, und nicht betroffenen Zellen. Ein zweiter Defekt in der anderen Kopie des Gens führt zur Entwicklung der Krankheit: Ähnlich wie bei den bisher bekannten ursächlichen Genen ist das von FDFT1 produzierte Protein an der Produktion von Cholesterin beteiligt, und wenn beide Kopien des Gens defekt sind, sammeln sich giftige Nebenprodukte in den Zellen an.

Mögliche Behandlungsstrategie

Diese Ergebnisse haben viele faszinierende Implikationen. Erstens ermöglicht die Kenntnis des betroffenen Gens den Ärzten, eine Behandlung zu verschreiben. „Wir haben eine therapeutische Bewertung von Atorvastatin (ein Blocker der Cholesterinproduktion) und Cholesterinsalbe bei drei Personen mit FDFT1-defizienter Porokeratose durchgeführt. Bei allen Personen gingen Hautrötung und -verdickung, Juckreiz und Schuppung innerhalb von vier bis zwölf Wochen nach Behandlungsbeginn zurück, und bei fortgesetzter Anwendung der Salbe wurde kein Rückfall beobachtet“, schreiben die Forschenden in der Studie.

Zweitens ist es bei der Beratung von Patienten für diejenigen, die das defekte Gen nicht von ihren Eltern geerbt haben, eine beruhigende Nachricht, dass sie die Veranlagung für die Krankheit auch nicht an ihre Kinder weitergeben werden.

Und drittens: „Dies ist die erste Hautkrankheit, die durch die epigenetische Unterdrückung eines bestimmten Gens in der Frühphase der Entwicklung verursacht wird. Von allen Krankheiten ist nur beim Lynch-Syndrom ein vollständig vergleichbarer Mechanismus bekannt. Wir gehen daher davon aus, dass epigenetische Ursachen nicht nur bei diesen, sondern auch bei anderen Krankheiten verborgen sind, was auf die Existenz einer Kategorie von Krankheiten hindeutet, die mit dem Ausschalten von Genen verbunden sind“, erklären die Forschenden.