Epigenetische Fehlregulation als Ursache für den Nervenzelluntergang bei MS 

Eine Entzündung des zentralen Nervensystems führt zum Untergang von Nervenzellen durch einen eisenabhängigen Zelltod, der als Ferroptose bezeichnet wird. Wissenschaftler des Universitätsklinikums Hamburg Eppendorf (UKE) haben das epigenetische Enzym G9a nun als wichtigen Treiber für die Ferroptose und den hierüber vermittelten Nervenzelluntergang identifiziert.

Die Multiple Sklerose (MS) ist durch eine Entzündung im Hirngewebe und Rückenmark gekennzeichnet, die zu einer fortschreitenden Schädigung der Nervenzellen führt. Was genau den fortschreitenden Verlust von Nervenzellen verursacht, ist bislang unklar. „Wir konnten jedoch in vorangegangenen Untersuchungen eine epigenetische Fehlregulation von Nervenzellen in der Entzündung als mögliche Ursache identifizieren“, erklärt Studienleiter Prof. Manuel Friese, Direktor des Instituts für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose (INIMS) des UKE.

„Insbesondere das epigenetische Enzym G9a zeigte eine Überaktivität in entzündeten Nervenzellen“, ergänzt Co-Studienleiter Dr. Jan Broder Engler aus dem INIMS. In darauffolgenden Untersuchungen blockierten Engler und Dr. Nicola Rothammer gezielt die Aktivität der Histon-Methyltransferase, wodurch die Ferroptose reduziert und die entzündeten Nervenzellen vor dem Untergang geschützt wurden.

So konnten die Forscher bei der experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE) von Mäusen und der Multiplen Sklerose (MS) des Menschen nachweisen, dass die durch G9a katalysierte repressive epigenetische Markierung H3K9me2 durch Neuroinflammation stark induziert wird. Die G9a-Aktivität unterdrückte anti-ferroptotische Gene, verringerte den intrazellulären Glutathionspiegel und löste den eisenabhängigen programmierten Zelltodweg Ferroptose aus. Umgekehrt führte die pharmakologische Behandlung von EAE-Mäusen mit einem G9a-Inhibitor zu einer Wiederherstellung der anti-ferroptotischen Genexpression, einer Verringerung des entzündungsbedingten neuronalen Verlusts und einer Verbesserung des klinischen Ergebnisses. In ähnlicher Weise war die neuronale anti-ferroptotische Genexpression in MS-Gehirngewebe reduziert und wurde durch G9a-Hemmung in menschlichen neuronalen Kulturen verstärkt.

Auf Basis der neuen Erkenntnisse erhoffen sich die Forschenden, neue Behandlungsmethoden für die Multiple Sklerose entwickeln zu können. Diese werden insbesondere in der fortschreitenden Phase der Erkrankung benötigt, in der gängige Immuntherapien nicht wirksam sind.