Epigenetische Signale fördern Entstehung der CLL

Für die Entstehung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) sind neben DNA-Mutationen auch fehlerhafte epigenetische Signale verantwortlich.

Diese legen sowohl in gesunden Zellen als auch in Krebszellen fest, welcher Teil der genetischen Informationen tatsächlich abgelesen wird. Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) haben in einem nationalen Forschungsverbund die epigenetischen Signale in CLL-Zellen systematisch untersucht.

Aus den Ergebnissen konnten sie ein Modell entwickeln, das erklärt, wie es zur fehlerhaften Genregulation kommt. Das Modell erlaubt es den Forschern vorherzusagen, welche für die Krebsentstehung relevanten Gene in den CLL-Zellen dereguliert sind, was erheblichen Einfluss auf die Prognose der Erkrankung haben kann.

In Krebszellen ist nicht nur die DNA durch Mutationen verändert, sondern auch die am Genom angehefteten epigenetischen Signale. Darunter versteht man an die DNA oder die DNA-Bindeproteine (Histone) reversibel gekoppelte kleine chemische Gruppen (z.B. durch Methyl- oder Azetylgruppen). Falsche epigenetische Signale können bewirken, dass die Erbinformation nicht richtig gelesen oder in ihrer Funktion unterdrückt wird. Dies kann dazu führen, dass eine kranke Zelle einen Selbstzerstörungsbefehl ignoriert oder Gene ausschaltet, die die Krebsentstehung verhindern.

„In unserer aktuellen Studie haben wir eine fast vollständige Karte der wichtigsten epigenetischen Signale erstellt, die bei der CLL gegenüber gesunden Zellen verändert sind“, erläutert Karsten Rippe, der zusammen mit Daniel Mertens vom DKFZ den Forschungsverbund zur Untersuchung der CLL-Epigenetik koordiniert.

„Die Stärke unserer Arbeit liegt in der Verknüpfung biomedizinischer Grundlagenforschung, die am DKFZ ihren Schwerpunkt hat, und klinischer Forschung“, so Daniel Mertens, der gleichzeitig auch am Ulmer Klinikum arbeitet. „Dabei haben wir experimentelle Arbeiten im Labor mit Analysen und Modellierungen am Computer integriert und konnten so mathematische Modelle entwickeln, die vorhersagen, wie sich die Genaktivität in CLL-Zellen verändert.“ Sind beispielsweise in den Krebszellen eines Patienten relevante „Krebsbremsen“ (Tumor-Suppressorgene) in ihrer Aktivität unterdrückt, so hat dies erheblichen Einfluss auf die Erkrankung.

Als nächstes wollen die Wissenschaftler herausfinden, wie Medikamente das epigenetische Programm der Zelle beeinflussen und wie man mit Hilfe der Untersuchung epigenetischer Signale den Behandlungserfolg vorhersagen kann.

Die Arbeit wurde vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert.

Publikation: Mallm JP, Iskar M, Ishaque N, Klett LC, Kugler SJ, Muino JM, Teif VB, Poos AM, Großmann S, Erdel F, Tavernari D, Koser SD, Schumacher S, Brors B, König R, Remondini D, Vingron M, Stilgenbauer S, Lichter P, Zapatka M, Mertens D & Rippe K (2019) Linking aberrant chromatin features in chronic lymphocytic leukemia to deregulated transcription factor networks. Mol Syst Biol 5, e8339. dx.doi.org/10.15252/msb.20188339