Ermöglicht ein neuer Biomarker die Früherkennung von Alzheimer?

Ein Biomarker aus der Cerebrospinalflüssigkeit von Alzheimer-Erkrankten bildet den Zustand der Tau-Protein-Ablagerungen im Gehirn ab und könnte potenziell das aufwendige und teure Bildgebungsverfahren einer Positionen-Emissions-Tomografie (PET) zur Diagnose einer Alzheimer-Erkrankung ersetzen. Entsprechende Daten zum Biomarker MTBR-tau243 veröffentlichte ein internationales Forschungsteam in „Nature Medicine“.¹

Bei Erkrankten mit Alzheimer-Demenz können Ablagerungen von Amyloid- und Tau-Proteinen im Gehirn festgestellt werden. Diese werden mit der Entstehung der Erkrankung in Verbindung gebracht, die Ablagerungen von Tau-Proteinen korrelieren zudem mit dem Auftreten kognitiver Einschränkungen.

Der Goldstandard für die Diagnose einer Alzheimer-Erkrankung sind Amyloid-PET- oder Tau-PET-Untersuchungen. Diese sind kostspielig und werden zudem wegen der geringen Verfügbarkeit von PET-Geräten bislang nicht als Routinediagnostik in der S3-Leitlinie „Demenz“ empfohlen.

Als Alternative für die PET-Diagnostik suchen Forschende nach Biomarkern in der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit (Cerebrospinalflüssigkeit, CSF) oder im Blut, die den Zustand der Erkrankung widerspiegeln. Die bislang am häufigsten verwendeten Biomarker für Tau sind unter anderem phosphorylierte Tau-Fragmente (Phospho-tau). Diese korrelieren allerdings stärker mit der Belastung durch Amyloid-Plaques als mit unlöslichen Tau-Aggregaten und treten bereits viele Jahre vor den Krankheitssymptomen auf.

In einer vorangegangenen Studie hatten die Forschenden den Marker MTBR-tau243 (microtubule-binding region (MTBR) of tau containing the residue 243) erstmalig als potenziellen Biomarker vorgestellt.² In ihrer jetzigen Untersuchung validierten sie die ersten Ergebnisse anhand von zwei unabhängigen Patienten-Kohorten und zeigen, dass MTBR-tau243 spezifisch Veränderungen der Tau-Ablagerungen widerspiegelt, die in einem späteren Stadium der Alzheimer-Erkrankung auftreten und mit klinischen und kognitiven Symptomen verbunden sind.

Die Autoren schlagen vor, dass MTBR-tau243 als Biomarker für Tau-Aggregate bei der Diagnose von Alzheimer und zum Monitorung der Effekte einer medikamentösen Behandlung, beispielsweise mit dem Anfang Juli in den USA zugelassenen Antikörper Lecanemab, unabhängig von den Amyloid-Effekten verwendet werden könne.

Tau-zentrierte Therapieansätze besser erforschen

Einen solchen Vorteil sieht Prof. Stefan Teipel, Leiter der Forschungsgruppe Klinische Demenzforschung am Deutschen Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE) in Rostock/Greifswald, derzeit jedoch nicht. „Aktuell besteht kein Zusatznutzen des neuen Assays für den Einsatz von Lecanemab. Dessen Gabe in den USA ist an den Nachweis von Amyloid gebunden, nicht an den Nachweis von Tau. Aktuell gibt es auch keine Daten, ob der Nachweis von erhöhten MTBR-tau243-Werten im Liquor ein besseres Ansprechen auf Lecanemab vorhersagen kann. Eine solche Frage könnte geklärt werden, indem Patienten, die mit Lecanemab behandelt werden, im Falle einer Zulassung in Europa in eine Registerstudie eingeschlossen werden. Ein solches Register würde die Biomarkerwerte im Liquor und den Verlauf der kognitiven Veränderungen erfassen und es erlauben, die Frage zu klären, ob MTBR-tau243 oder andere Biomarker, wie zum Beispiel NFL, ein besseres Ansprechen auf Lecanemab vorhersagen oder nicht.“

Den primären Nutzen der MTBR-tau243-Marker sieht Teipel in der verbesserten Forschung zu Tau-zentrierten Therapieansätzen durch Auswahl der Probanden und Erfassung Tau-spezifischer Behandlungseffekte. „Die Ausbreitung der Tau-Pathologie im Gehirn wird durch Amyloid begünstigt und führt wiederum zu vermehrter Amyloid-Ablagerung. Dieser Teufelskreis kann durch die Reduktion von Amyloid, aber theoretisch auch durch Reduktion von Tau gebremst werden, idealerweise sogar durch eine Kombination beider Ansätze“, sagte der Experte.

Marker auch für andere Tauopathien

Dr. Marc Busche, Leiter des UK Dementia Research Institute am University College London (UCL), Vereinigtes Königreich, sieht einen hohen Nutzen den neuen Biomarkers fürr klinische Studien, in denen neue Therapien gegen Tangles getestet werden. „Er würde es ermöglichen zu überprüfen, ob die Therapien tatsächlich Tangles im Gehirn reduzieren – ohne die Notwendigkeit teurer und zeitaufwendiger PET-Untersuchungen. Zudem wird es interessant sein zu sehen, ob die gerade zugelassenen Abeta-Therapien, wie beispielsweise Lecanemab, den Anstieg von MTBR-tau243 und somit das Auftreten von Tangles verhindern oder sogar reduzieren können, da Abeta allgemein als entscheidender Faktor für die Entstehung von Tangles (die eng mit Symptomen korrelieren) angenommen wird. Ob es in Zukunft möglich sein wird, MTBR-tau243 auch im Blut zu bestimmen, bleibt eine technische Herausforderung und ist, soweit ich das verstehe, nicht trivial.“

In der klinischen Praxis könnten solche Marker auch für andere neurodegenerative Erkrankungen, die durch Tangles charakterisiert sind – sogenannte Tauopathien – von Interesse sein, ergänzte Busch. Für diese Krankheiten fehlen derzeit noch weitgehend Biomarker, und eine Diagnose wird oft erst gestellt, wenn die klinischen Symptome bereits weit fortgeschritten sind.