Ermutigende Daten zu neuartigem Therapieansatz bei neuroendokrinem Prostatakrebs

Talabostat, ein Inhibitor verschiedener Dipeptidylpeptidasen (DPPs), hat in einer Phase-IIa-Studie in Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab Antitumoraktivität und ein laut den Autoren „akzeptables Sicherheitsprofil“ bei einer sehr aggressiven Prostatakrebsform gezeigt.

Das oral verabreichte, „First-in-class“-Medikament BXCL701 (Talabostat) soll durch die Hemmung der DPPs, insbesondere DPP8/9 und DPP4, die angeborene und in der Folge auch die adaptive Immunität stärken. Die DPPs spielen eine Rolle in der Entzündungsreaktion durch das Inflammasom, einen Multiproteinkomplex, der sich bei bestimmten intra- oder extrazellulären Auslösern bildet. Aufgabe des Inflammasoms ist es unter anderem, die Reifung der proinflammatorischen Zytokine Interleukin-18 und -1β (IL-18, -1β) herbeizuführen und die Pyroptose der Zelle auszulösen, eine Art entzündungsbedingten Zelltod, durch den die Interleukine freigesetzt werden. Diese locken dann Immunzellen aus den Blutgefäßen an den Ort des Entzündungsgeschehens. Die DPPs können die Interleukine durch Abspaltung von Dipeptiden deaktivieren. Eine Hemmung der DPPs in der Tumormikroumgebung führt daher letztlich zu einer Induktion von IL-18 und -1β und zu einer verstärkten Rekrutierung der Immunzellen aus dem Blut.

In Kombination mit dem Antikörper Pembrolizumab, der die Immunsuppression durch das Checkpoint-Protein Programmed cell death protein 1 (PD-1) aufhebt, soll Talabostat zur Therapie des kleinzelligen neuroendokrinen Prostatakarzinoms (SCNC) beitragen. Dabei handelt es sich um einen besonders aggressiven Phänotyp des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC), der sowohl de novo als auch therapieinduziert auftreten kann. Die Krebszellen entstehen entweder aus Zellen des Neuroektoderms im Gewebe oder aus Krebszellen, die sich unter Therapie in solche umgewandelt haben.  

Präsentation beim ASCO-GU in San Francisco

Erstautor Rahul Raj Aggarwal vom Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center an der University of California in San Franscisco (USA) und Coautoren haben am 16.02.2023 Daten einer multizentrischen Phase-IIa-Studie (NCT03910660) mit den beiden Medikamenten beim Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU) in San Francisco vorgestellt. Sponsor der Studie war die Firma BioXcel Therapeutics in New Haven (CT, USA).

Zugelassen waren Patienten mit histopathologischen Merkmalen des SCNC, entweder de novo oder behandlungsbedingt, einschließlich gemischtem SCNC, die unter mindestens einer vorangegangenen Linie einer zytotoxischen Chemotherapie eine Progression nach den Kriterien der Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) aufwiesen. Patienten, die entweder eine Chemotherapie abgelehnt haben oder für eine Chemotherapie als ungeeignet erachtet wurden, durften mit vorheriger Zustimmung des Sponsors ebenfalls aufgenommen werden.

Die Patienten erhielten Pembrolizumab (200 mg i.v. alle 3 Wochen) plus Talabostat 0,2 mg zweimal täglich an den Tagen 1–7 mit Steigerung auf 0,3 mg zweimal täglich an den Tagen 8–14 und 0,3 mg zweimal täglich an den Tagen 1–14 der nachfolgenden Zyklen. Mit diesem Schema konnten in der vorangegangenen Phase-Ib-Studie zytokinbedingte unerwünschte Arneimittelwirkungen (AEs) reduziert werden.

Zusammengesetzter Endpunkt

Als primären Endpunkt definierten die Studienautoren das Ansprechen, zusammengesetzt aus drei möglichen Kriterien: objektives Ansprechen nach Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1, Reduktion des Prostataspezifischen Antigens um mindestens die Hälfte (PSA₅₀) oder Verringerung der Anzahl zirkulierender Tumorzellen von ≥5/7,5 ml auf <5/7,5 ml vom Ausgangswert. Baseline-Biomarker und Veränderungen in der Anzahl relevanter Immuneffektorzellen wurden ebenfalls bewertet.

Bis zum 19.12.2022 wurden 32 Patienten erfasst, von denen 28 auswertbare Daten aufwiesen. Die Patienten hatten im Median bereits 3 (1–8) Therapielinien durchlaufen. 25 (89%) hatten Androgensignalinhibitoren erhalten, 19 (70%) eine Platin-basierte und 17 (50%) eine Taxan-Chemotherapie. Talabostat in Kombination mit Pembrolizumab zeigte nach Einschätzung der Prüfärzte weiterhin eine akzeptable Verträglichkeit ohne Hinweise auf erhöhte immunvermittelte AEs im Vergleich zu historischen Kontrollen mit Checkpoint-Inhibitoren. Sie beobachteten AEs im Zusammenhang mit der Zytokinaktivierung wie Hypotonie, Fieber und Fatigue. Es gab einen Todesfall infolge eines Tumorlysesyndroms.

Ein Viertel der Patienten sprach an

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 30,8 (1,9–86,9) Wochen. Die Patienten wurden im Median 9 (0,7–73 Wochen) behandelt. Die zusammengesetzte Ansprechrate erreichte 25% (7 Patienten; 95%-Konfidenzintervall [KI] 8,3–41). Die Krankheitskontrollrate betrug 48%, die mediane zusammengesetzte Ansprechdauer lag bei mehr als 6 Monaten (1,4–17,4 Monaten). Alle Responder waren Mikrosatelliten-stabil und/oder hatten einen niedrige Tumormutationslast; die Wahrscheinlichkeit für eine erfolgreiche Pembrolizumab-Monotherapie war laut Aggarwal und Kollegen daher gering.

Die Autoren schlussfolgern, dass oral verabreichtes Talabostat in Kombination mit Pembrolizumab eine “ermutigende” Anti-Tumor-Aktivität mit anhaltendem Ansprechen bei refraktärem SCNC-mCRPC in der späten Therapiephase gezeigt habe. Die zweimal tägliche Dosierung des neuen Medikamentes habe „weiterhin ein akzeptables Sicherheitsprofil“ aufgewiesen. Es habe sich keine Evidenz für eine Potenzierung immunvermittelter AEs durch die Kombinationstherapie gezeigt.

„Wenn die ermutigenden Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse dieser Phase-IIa-Studie durch weitere laufende klinische Studien validiert werden, könnte die Kombination von BXCL701 und Pembrolizumab schließlich eine neue Behandlungsoption in der Folge einer platinbasierten Chemotherapie für diese Hochrisikoform von Prostatakrebs mit einem ungedeckten Bedarf an neuen Behandlungen werden“, kommentierte Erstautor Aggarwal.

Die Autoren kündigten an, eine randomisierte Phase-IIb-Studie werde bald beginnen. Zudem soll die DPP9-Überexpression als prädiktiver Biomarker validiert werden.

(ms)